椎名エステル化

椎名エステル化反応は、芳香族カルボン酸無水物を脱水縮合剤として用いて、ほぼ等量のカルボン酸とアルコールからカルボン酸エステルを合成する有機化学反応である。1994年に椎名勇教授（東京理科大学）はルイス酸を用いた酸性カップリング法^[1]^[2]を報告し、2002年には求核触媒を用いた塩基性エステル化法^[3]^{[4]を報告した。}

機構

芳香族カルボン酸無水物と触媒を含む系にカルボン酸とアルコールを順次添加すると、次の図に示すプロセスを経て対応するカルボン酸エステルが生成されます。酸性の椎名エステル化ではルイス酸触媒が使用され、塩基性条件下での椎名エステル化では求核触媒が使用されます。

酸性反応では、4-トリフルオロメチル安息香酸無水物（TFBA）が主に脱水縮合剤として使用されます。まず、ルイス酸触媒がTFBAを活性化し、次にカルボン酸のカルボキシル基が活性化されたTFBAと反応して、混合無水物（MA）を一度生成します。次に、 MAのカルボン酸に由来するカルボニル基が選択的に活性化され、分子間求核置換反応によりアルコールの水酸基に攻撃されます。同時に、MAに由来する残留芳香族カルボン酸塩が脱プロトン化剤として作用し、エステル化が進行して目的のカルボン酸エステルが生成されます。反応のバランスをとるために、各TFBAは、出発物質であるカルボン酸とアルコールから1分子の水原子を受け取り、反応の最後に2分子の4-トリフルオロメチル安息香酸に変化します。ルイス酸触媒は反応の最後に再生されるため、反応を進行させるには、出発物質に対してごく少量の触媒のみが必要です。

塩基性反応では、2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物（MNBA）が主に脱水縮合剤として使用されます。^[5]まず、求核触媒がMNBAに作用して活性化アシルカルボキシレートを生成します。カルボン酸のカルボキシル基と活性化アシルカルボキシレートの反応により、酸性反応の場合と同じように、対応するMAが生成されます。次に、求核触媒がMA中のカルボン酸に由来するカルボニル基に選択的に作用して、再び活性化アシルカルボキシレートを生成します。アルコール中のヒドロキシル基は分子間求核置換反応によりホスト分子を攻撃し、同時に2-メチル-6-ニトロ安息香酸に由来するカルボキシレートアニオンが脱プロトン化剤として作用してエステル化の進行を促進し、目的のカルボン酸エステルを生成します。反応のバランスをとるために、各 MNBA は出発物質から 1 つの水分子の原子を受け取り、2-メチル-6-ニトロ安息香酸のアミン塩の 2 つの分子に変化して、反応を終了します。求核触媒は反応の最後に再生されるため、必要な量は化学量論量のごくわずかです。

詳細

椎名エステル化反応は、最後のアルコールによる求核置換反応を除いて、すべて可逆反応である。そのため、芳香族カルボン酸無水物と混合無水物（MA）が系内に共存する。さらに、MAの不均化反応で生じた脂肪族カルボン酸無水物も系内に同時に存在するため、分離することなく混合物として直接使用される。ルイス酸触媒や求核触媒による活性化により、これら3成分の混合物はアルコールと反応し始め、目的の脂肪族カルボン酸エステルのほかに、芳香族カルボン酸エステルが副生成物として生成する可能性がある。

しかし、酸性条件下では芳香族カルボン酸無水物として4-トリフルオロメチル安息香酸無水物（TFBA）を使用し、塩基性条件下では芳香族カルボン酸無水物として2-メチル-6-ニトロ安息香酸無水物（MNBA）を使用することで、副生成物として芳香族カルボン酸エステルはほとんど得られません。（化学選択性は200：1以上です。）

芳香族カルボン酸無水物は、カルボン酸とアルコールの分子間カップリングだけでなく、ヒドロキシカルボン酸の分子内環化（椎名マクロラクトン化）にも脱水縮合剤として使用される。これらの分子間反応と分子内反応は両方とも、様々な天然物や薬理活性化合物の人工合成に使用され、^[6]^[7]、カルボン酸とアミンの反応でアミドやペプチドが生成される。^[8]

酸性反応では、金属トリフラートなどのルイス酸触媒が高い活性を示し、塩基性反応では、4-ジメチルアミノピリジン（DMAP）、4-ジメチルアミノピリジンN-オキシド（DMAPO）、および4-ピロリジノピリジン（PPY）が使用されます。

塩基性条件下で行われる椎名エステル化では、キラル求核触媒を用いて不斉合成が実現される。まず、キラル求核触媒の存在下で、適切なカルボン酸無水物をラセミ脂肪族カルボン酸に作用させることにより、対応するMAが生成され、その結果、アキラルアルコールとの反応後のラセミ脂肪族カルボン酸が速度論的に分割される。^[9]この方法を使用すると、光学活性カルボン酸および光学活性カルボン酸エステルが得られる。また、反応物の組成を変更することによってラセミアルコールの速度論的分割を実現することも可能であり、すなわち、アキラルカルボン酸と適切なカルボン酸無水物との反応によりMAを形成し、次いで、MAを用いてラセミアルコールを活性化することにより、光学活性アルコールおよび光学活性カルボン酸エステルが得られる。^[10]

参照

参考文献

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外部リスト

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