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| 臨床データ | |
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| 化学および物理データ | |
| 式 | C 13 H 15 Cl N 4 O 3 Pt |
| モル質量 | 505.82 グラムモル−1 |
| 3Dモデル（JSmol） |
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フェナントリプラチンまたはシス-[Pt(NH 3 ) 2 -(フェナントリジン)Cl]NO 3は、新薬候補です。これは、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンを含む白金(II)ベースの薬剤のファミリーに属します。[1]フェナントリプラチンは、マサチューセッツ工科大学のスティーブン・J・リパード教授によって発見され、現在、ブレンド・セラピューティクスによって、ヒトの癌治療への潜在的な使用に向けて開発されています。[2]
構造と合成
構造的には、フェナントリプラチンはシスプラチンに似ていますが、構造中に塩化物の代わりにフェナントリジン配位子が存在する点のみが異なります。 [3]
フェナントリプラチンを合成するには、ジメチルホルムアミド中のシスプラチン溶液に1当量の硝酸銀を加える。混合物を光を避けて55℃で撹拌し、生じた塩化銀沈殿物を濾過する。次に、上澄み液にフェナントリジンを加え、これも55℃で16時間混合する。反応混合物をロータリーエバポレーターで乾燥し、残渣をメタノールに溶解する。溶解しなかったシスプラチンを濾過し、濾液にジエチルエーテルを加えてフェナントリプラチン結晶を沈殿させる。次に、濾過によってフェナントリプラチンを集め、ジエチルエーテルで2回洗浄してからメタノールに溶解する。激しく撹拌したジエチルエーテル溶液に滴下して薬剤を沈殿させる。次に、純粋な薬剤を真空濾過で集め、真空乾燥する。[4]
作用機序
フェナントリプラチンは、イオン化された状態で受動拡散またはキャリアを介した能動輸送によって細胞膜を透過すると考えられています。この薬剤の疎水性フェナントリジンリガンドは、細胞への取り込みを最大限に高め、シスプラチンと比較してより効果的で細胞毒性のあるものにすると考えられています。[4]フェナントリプラチンは細胞内に入ると、他のプラチナベースの抗癌剤と同様に分布し、主に細胞の核に留まります。この薬剤の最終的な標的は核DNAです。
フェナントリプラチンはDNA中のグアノシン残基と単官能付加物を形成する。フェナントリジンリガンドの大きく疎水性の性質により、DNAの主溝内に立体障害が生じ、細胞がDNAを転写するために使用する主要なタンパク質であるRNAポリメラーゼIIの働きが阻害される。[3]転写はDNA合成と遺伝子発現に不可欠であるため、フェナントリプラチンは癌細胞においてこれら両方のプロセスを阻害し、最終的に細胞のアポトーシスを誘導する。
単官能性付加物が細菌の増殖に及ぼす影響を調べた研究では、フェナントリプラチンを接種した大腸菌（E. coli）細胞の増殖が著しく減少したことが報告されています。また、シスプラチンと同様に、フェナントリプラチンは溶原菌を溶解し、大腸菌の形態をより長い糸状の細胞に変化させることができることも実証されています。これらの結果は、この薬剤の抗癌作用が細胞のDNAとの相互作用を通じて発揮されることを確認しています。[5] フェナントリプラチンは、健康な細胞と比較して癌細胞に対する選択性が高く、それによって現在の抗癌剤に通常伴う毒性の副作用が軽減され、化学療法におけるその潜在的な使用をさらに裏付けると報告されています。また、体内の他の分子と反応する傾向が低いことも示されています。研究では、フェナントリプラチンが硫黄含有分子であるN-アセチルメチオニンに結合する割合は、他の単官能性プラチナ付加物と比較してはるかに低いことが報告されています。[4]これにより薬剤がそのまま残り、細胞の核内に侵入しやすくなり、抗癌作用を効果的に発揮できるようになります。
参考文献
- ^ Apps MG、Choi EH、Wheate NJ（2015 年8月）。「プラチナ製剤の現状と将来」。内分泌関連がん。22 （4）：R219 – R233。doi ：10.1530/ERC- 15-0237。hdl ：2123 / 24426。PMID 26113607。
- ^ 「ブレンドセラピューティクス」。
- ^ ab Kellinger MW、Park GY、Chong J 、 Lippard SJ、Wang D (2013 年 9 月)。「RNA ポリメラーゼ II 転写忠実度およびトランスレジョン合成に対する単官能フェナントリプラチン-DNA 付加物の作用」。Journal of the American Chemical Society。135 ( 35): 13054–13061。doi :10.1021/ja405475y。PMC 3791135。PMID 23927577。
- ^ abc Park GY、Wilson JJ、Song Y、Lippard SJ (2012 年 7 月)。「フェナントリプラチン、特異な効力と細胞活性プロファイルを持つ単機能 DNA 結合プラチナ抗がん剤候補」。米国科学アカデミー紀要。109 (30): 11987–11992。Bibcode : 2012PNAS..10911987P。doi : 10.1073 / pnas.1207670109。PMC 3409760。PMID 22773807。
- ^ Johnstone TC、Alexander SM、 Lin W、 Lippard SJ（2014年1月）。「単官能プラチナ剤の細菌増殖に対する影響：回顧的研究」。アメリカ化学会誌。136 （1）：116–118。doi ： 10.1021/ja411742c。PMC 3920743。PMID 24364388 。