ミディカル

ミディカル
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マイディカーは、重度の心不全患者を対象に研究されている遺伝子標的酵素補充療法です。筋小胞体（SR）の膜にある筋小胞体カルシウム（Ca ²⁺）ATPaseである SERCA 2aのレベルを上げるように設計されています。SERCA2a遺伝子は、アデノ随伴ウイルスベクターを介して心臓に送達されます。^[1]心筋細胞（心筋細胞とも呼ばれる）のαミオシン重鎖遺伝子プロモーターを使用して、マイディカーは遺伝子発現を心筋にのみ向けることができます。^[2]マイディカーは、 39人の進行性心不全患者を対象にプラセボと比較した第2相試験でテストされています^[^いつ？^{] 。}^[3]これまでのところ、マイディカーで治療された患者は、プラセボで治療された患者と比較して、心不全の悪化リスクが52％減少しました。^[3]

心臓におけるSERCA2aの役割

心臓の正常な機能には、心筋細胞の収縮と弛緩の適切な調整が関与しています。適切な収縮と弛緩は、心筋細胞の細胞質内のCa ²⁺の調整された増減に依存します。^[4] SERCA2aトランスポーターはSRの膜に存在し、心臓の弛緩時（拡張期）に心筋細胞から細胞質Ca ^2+を除去してSRに送り返すことで、このサイクルで重要な役割を果たします。SERCA2aは、心筋細胞の次の収縮のためにSRのCa ^{2+を回復させます。}^[5] SERCA2aの活性は、心不全末期の患者では低下します。^[1]これにより、拡張期に心筋細胞の細胞質Ca ²⁺の量が正常値を超えます。また、心臓の次の収縮のためにSRに残るCa ²⁺が少なくなります。心筋細胞におけるCa2 ⁺の循環の変化は最終的に心臓の機能不全につながり、 Mydicarを使用した遺伝子治療の潜在的な有益な効果を示唆しています。^[1]

利点

ミディカーの投与は、薬剤の冠動脈内注射によって行われます。ミディカーは、アデノ随伴ウイルスベクター（AAV）を使用して、SERCA2a遺伝子を心筋細胞に送達します。^[6]心筋細胞では、ウイルスベクターがゲノムに挿入され、SERCA2aタンパク質の発現を増加させることができます。AAVを介して遺伝子を送達することは、心臓組織に容易に感染し、送達された遺伝子の安定した長期発現を生み出すことができるため有益です。^{[7] AAVはまた、}アデノウイルスなどの代替ウイルスベクターよりも免疫反応が少なくなります。^[7] AAVは複数の患者で研究されており、ヒト疾患を引き起こすことは知られていません。^[5]

カルシウム再吸収の重要性

次の収縮に備えて心臓を適切に弛緩させるには、主に拡張期の心筋細胞の細胞質Ca ^{2+の減少が重要です。収縮力の低下に加え、細胞質 Ca}^{2+レベルの上昇は}不整脈や心臓のリモデリングのリスクを高めます。 ^{[8]細胞質内の Ca}²⁺過剰は心筋細胞の非同期収縮を引き起こし、頻脈性不整脈を引き起こします。異常な収縮の増加と心臓の鼓動の高速化は心臓内の心筋細胞のサイズを大きくすることで肥大につながります。心筋細胞の過剰な肥大は、適切に弛緩および収縮する能力に影響を与え、心臓のさらなる機能不全につながります。 ^[5] SERCA2a の機能を高める Mydicar の投与は、SR への再取り込みを増加させることで、拡張期の細胞質 Ca ²⁺増加のこれらの悪影響を軽減するのに役立ちます。 ^[要出典]

参考文献

^ abc Jaski BE、Jessup ML、Mancini DM、Cappola TP、Pauly DF、Greenberg B、他 (2010)。「心臓病における遺伝子治療の経皮投与によるカルシウムアップレギュレーション（CUPID試験）、ヒト初の第1/2相臨床試験」。Journal of Cardiac Failure。15 (3):171-181。
^ Baker DL、Hashimoto K、Grupp IL、Ji Y、Reed T、Loukianov E、et al. (1998)。「筋小胞体Ca ²⁺ -ATPaseの標的過剰発現はトランスジェニックマウスの心臓の収縮力を増加させる」。Circulation Research。83 :1205–1214。
^ ab Greenberg B、Jessup ML、Zsebo KM、Yaroshinsky A、Hajjar RJ。(2010) 「CUPID 1: 進行性心不全患者に対するMYDICARは、投与後9か月で最適な治療法と比較して臨床結果の改善を示し続けている」Journal of Cardiac Failure . 16(11): 911。
^ del Monte F, Harding SE, Schmidt U, Matsui T, Bin Kang Z, Dec GW, et al. (1999). 「SERCA2a 遺伝子導入による心不全患者の心筋細胞からの分離収縮機能の回復」Circulation . 100:2308–2311.
^ abc Lipskaia L, Chemaly ER, Hadri L, Lompre A, Hajjar RJ. (2010). 「心不全の治療標的としての筋小胞体Ca ^{2+ ATPase」}生物学療法に関する専門家の意見。10(1):29–41。
^ Hajjar RJ、Zsebo K、Deckelbaum L、Thompson C、Rudy J、Yaroshinsky A、他 (2008)「心不全患者におけるAAV1/SERCA2aの冠動脈内投与の第1/2相試験の設計」Journal of Cardiac Failure 14:355–367。
^ ab Lewis MA、Cloutier DE、Pacak CA、Mah CS、Thattaliyath BD、Conlon TJ、et al. (2006)。「組み換えアデノ随伴ウイルス血清型9は、生体内で優先的な心臓伝達を引き起こす」。Circulation Research。99 :e3–e9。
^ Meyer M, Schillinger W; Pieske B, Holubarsch C, Heilmann C, Posival H, et al. (1995). 「不全型ヒト拡張型心筋症における筋小胞体タンパク質の変化」Circulation 92:778–784.

[Jaski-1] Jaski BE、Jessup ML、Mancini DM、Cappola TP、Pauly DF、Greenberg B、他 (2010)。「心臓病における遺伝子治療の経皮投与によるカルシウムアップレギュレーション（CUPID試験）、ヒト初の第1/2相臨床試験」。Journal of Cardiac Failure。15 (3):171-181。

[2] Baker DL、Hashimoto K、Grupp IL、Ji Y、Reed T、Loukianov E、et al. (1998)。「筋小胞体Ca ²⁺ -ATPaseの標的過剰発現はトランスジェニックマウスの心臓の収縮力を増加させる」。Circulation Research。83 :1205–1214。

[Greenberg-3] Greenberg B、Jessup ML、Zsebo KM、Yaroshinsky A、Hajjar RJ。(2010) 「CUPID 1: 進行性心不全患者に対するMYDICARは、投与後9か月で最適な治療法と比較して臨床結果の改善を示し続けている」Journal of Cardiac Failure . 16(11): 911。

[4] Monte F, Harding SE, Schmidt U, Matsui T, Bin Kang Z, Dec GW, et al. (1999). 「SERCA2a 遺伝子導入による心不全患者の心筋細胞からの分離収縮機能の回復」Circulation . 100:2308–2311.

[Lipskaia-5] Lipskaia L, Chemaly ER, Hadri L, Lompre A, Hajjar RJ. (2010). 「心不全の治療標的としての筋小胞体Ca ^{2+ ATPase」}生物学療法に関する専門家の意見。10(1):29–41。

[6] Hajjar RJ、Zsebo K、Deckelbaum L、Thompson C、Rudy J、Yaroshinsky A、他 (2008)「心不全患者におけるAAV1/SERCA2aの冠動脈内投与の第1/2相試験の設計」Journal of Cardiac Failure 14:355–367。

[Lewis-7] Lewis MA、Cloutier DE、Pacak CA、Mah CS、Thattaliyath BD、Conlon TJ、et al. (2006)。「組み換えアデノ随伴ウイルス血清型9は、生体内で優先的な心臓伝達を引き起こす」。Circulation Research。99 :e3–e9。

[8] Meyer M, Schillinger W; Pieske B, Holubarsch C, Heilmann C, Posival H, et al. (1995). 「不全型ヒト拡張型心筋症における筋小胞体タンパク質の変化」Circulation 92:778–784.