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マーク・トウェイン国立野生生物保護区は、水鳥、渉禽類、鳴禽類などの渡り鳥を保護するために設立されました。この保護区は、渡り鳥の主要ルートの一つであるミシシッピ・フライウェイ沿いに位置しています。また、保護区内の各区域は、大河に生息する魚類や、シカ、キツネ、ビーバー、カエル、カメ、ヘビなど、様々な在来の野生生物にとって重要な生息地となっています。主な目標は、魚類や野生生物とその生息地の質と多様性を保全・向上させること、河川回廊の氾濫原機能を回復させること、そして一般の人々に野生生物に関連したレクリエーション体験を提供することです。
複合施設内のいくつかの区画は、閘門とダムシステムの建設後、1940年代に設立されました。これらの区画は1958年にマーク・トウェイン国立野生生物保護区に統合されました。それ以来、マーク・トウェインには他の地域が追加され、現在ではミシシッピ川沿いの345マイル(555km )とイリノイ川およびアイオワ川の上流の短い区間に点在する45,000エーカー(180km2 )の面積を擁しています。
2000年、マーク・トウェイン国立野生生物保護区は、ポート・ルイザ国立野生生物保護区、グレート・リバー国立野生生物保護区、クラレンス・キャノン国立野生生物保護区、ツー・リバーズ国立野生生物保護区、ミドル・ミシシッピ・リバー国立野生生物保護区の5つの国立野生生物保護区に分割されました。イリノイ州クインシーにある保護区複合施設の管理事務所は、マーク・トウェインの名前を維持しています。
北緯40度0分 西経91度20分/北緯40.000度 西経91.333度/北緯40.000度、西経91.333度