マリオン・バックウォルター

マリオン・バックウォルター
2015年のバックウォルター
国籍	アメリカ人
母校	シカゴ大学 ミシガン大学 カリフォルニア大学サンフランシスコ校
知られている	脳卒中に対する神経免疫反応
受賞歴	ジョージ・R・デムス医学科学者優秀賞、アメリカ神経学会年次総会奨学金
科学者としてのキャリア
フィールド	神経免疫学、神経学
機関	スタンフォード大学医学部

マリオン・バックウォルターは、アメリカの神経科医、神経科学者であり、スタンフォード大学医学部の神経学および脳神経外科の教授です。バックウォルターは、脳卒中後の神経免疫およびグリア細胞の反応に特に重点を置いて、炎症反応が損傷または障害後の脳の回復にどのように影響するかを研究しています。

1984年、バックウォルターはイリノイ州シカゴ大学で生物化学の学士号を取得しました。 ^{[1] 1988年に}理学士号を取得し、その後ミシガン大学アナーバー校の人類遺伝学科でMD/PhDの研修を受けました。 ^[1]サリー・キャンパーの指導の下、バックウォルターはマウスの染色体上の特定の疾患を引き起こす突然変異の局在化に貢献しました。^[2] 1996年に二重学位の研修を修了し、その後カリフォルニア大学サンフランシスコ校で臨床研修を受けました。^{[3]バックウォルターは}UCSFメディカルセンターで医学のインターンシップと神経学の研修を修了し、2001年に神経学と精神医学の認定医になりました。 ^[3]その後バックウォルターはUCSFで神経集中治療のフェローシップ研修を行い、2002年に研修を修了しました。^[3]

2002年から2004年まで、バックウォルターはスタンフォード大学医学部で神経学と神経科学の博士研究員を務めました。^[4]トニー・ウィス・コーレイの指導の下、バックウォルターは脳の炎症と神経免疫シグナル伝達が脳疾患に与える影響を研究しました。^[2]

ミシガン大学で博士号を取得している間、バックウォルターはマウスゲノム内のさまざまな遺伝子の位置を特定しました。彼女は最初に、亜種間交配により、マウスの染色体 11 上のエイムズ矮小 (df) 変異の位置を特定しました。^[5]その後、バックウォルターと彼女の同僚は、マウスの染色体 11 上のGABA 受容体のGabrg-2サブユニットとインターフェロン調節因子 1の位置を初めてマッピングしました。 ^[6]これに続いて、バックウォルターは、痙攣性劣性変異の候補遺伝子をマウスの染色体 11 にマッピングし、微細運動の震え、足の握り、硬直など、変異に関連する行動異常につながる候補変異遺伝子を評価しました。^[7]彼女は、組み換え解析により、痙攣性変異がグリシン受容体サブユニットをコードする Glra1 遺伝子にマッピングされ、この点変異がグリシン受容体機能を低下させることを発見しました。^[8]

バックウォルター博士研究員の研究では、脳内のトランスフォーミング成長因子ベータ（TGFb）シグナル伝達の効果の調査が中心でした。^[9]脳内の脳血管アミロイド沈着の程度と相関するTGFb mRNAの増加を示すヒトデータから、バックウォルター博士はTGFbが疾患における脳血管病理にどのように関与しているかを調査するようになりました。^[9]彼女は、アストロサイトにおけるTGFbの過剰発現がアルツハイマー病のような異常を引き起こし、大脳辺縁系の脳血流を減少させることを発見しました。^[9]

TGFbは加齢や傷害後にも急速に増加するため、バックウォルターと彼女の同僚は、それが海馬の神経新生を減少させる役割を果たしている可能性があると提唱しました。^{[10]彼らは、}アストロサイトにおけるTGFbの過剰発現が海馬における神経新生をほぼ完全に阻害し、ニューロンまたはアストロサイトへの分化前の神経新生の非常に初期段階でその効果を発揮するように見えることを発見しました。^[10]

バックウォルターと彼女の同僚はその後、アルツハイマー病のモデルにおいて、TGFが脳髄膜と実質へのT細胞の動員にどのように影響するかを調査した。^[11]彼らは、TFGbの増加とアミロイド前駆体タンパク質の増加がCD4+ T細胞の浸潤の増加につながることを発見した。^[11]

2004年、バックウォルターはスタンフォード大学神経学・神経科学科の講師となった。^[4] 2007年までに助教授に昇進。2015年には准教授、2020年には教授に昇進。バックウォルターは神経学・神経科学科の教授の肩書を持ち、Bio-X提携教員である。^[4]バックウォルターは脳卒中研究のリーダーであり、スタンフォード大学でいくつかの臨床脳卒中イニシアチブを指揮している。彼女はウー・ツァイ神経科学研究所の副所長であり、脳卒中共同行動ネットワークの共同設立者で現在は共同リーダーを務めており、スタンフォード大学の脳卒中回復プログラムの共同設立者でもある。^[12]

バックウォルターはバックウォルター研究室の主任研究員でもある。^[13]彼女の研究室は、脳卒中からの回復治療と治療法の開発を導くために、脳損傷後の神経免疫の状況の調査に重点を置いている。^[13]バックウォルターは、脳卒中後の脳内でアストロサイトがどのように炎症を制御するか、脳損傷および感染後の免疫反応をトランスフォーミング成長因子ベータ（TGFb）シグナル伝達がどのように制限できるか、そして脳卒中が免疫系に及ぼす中枢および末梢の影響を調査する。^[13]

スタンフォード大学の研究室で、バックウォルターは脳卒中後の脳におけるTGFbの多面的性質を研究してきた。 ^[14] TGFbは脳卒中後、グリア瘢痕の形成を調整し、脳内の局所免疫環境を調節することで神経保護作用を示すようで、バックウォルターと彼女の研究室は、このプロセスが加齢とともにどのように変化するかを調べたいと考えていた。^[14] 彼らは、活性化マクロファージとミクログリアが脳卒中後のTGFbの主な発生源であり、アストロサイト、マクロファージ、ミクログリアはすべて脳卒中後にTGFb依存性シグナル伝達をアップレギュレーションするが、ニューロンとオリゴデンドロサイトはそうではないことを発見した。^[14]さらに、TGFbシグナル伝達の増加は加齢とともに増加する。^[14]

この過剰発現の影響をさらに調査したところ、TGFbが長期的に神経系に与える驚くべき影響が明らかになりました。^[15]シーナ・ジョセリンとポール・フランクランドとともに、バックウォルターはTGFbが海馬の容積拡大を引き起こし、それが空間学習の障害と関連していることの発見に貢献しました。^[15]

しかし、感染の状況では、TGFbは免疫反応を緩和する上で重要な役割を果たしているようです。^[16] Buckwalterと彼女の同僚は、トキソプラズマ・ゴンディに感染すると、TGFbは免疫細胞の過剰浸潤を防ぐのに重要であり、実際に神経細胞の損傷と死を制限するのに役立つことを示しました。^[16]同様に、急性脳卒中後、アストロサイトを介したTGFbシグナル伝達は神経炎症を制限し、脳機能を維持するようです。^[17] TFGbに対する急性アストロサイト反応は、脳卒中に対する脳の抗炎症反応を媒介しているようです。^[17]

バックウォルターと彼女の同僚であるフランク・ロンゴは、低分子トロポミオシン関連キナーゼBアゴニスト（LM22A-4）を開発し、脳卒中回復に対するその効果を試験した。^[18]彼らは、脳卒中後3日目に投与されたLM22A-4が神経新生を促進し、回復を大幅に改善し、四肢の速度を改善し、正常なゲート精度への回復を加速することを発見した。^[18]

脳卒中後関連認知症の根本的な原因を探るため、バックウォルターは観察されている脳卒中に対するBリンパ球の反応を調べた。^[19] 彼女は、Bリンパ球が脳に浸潤し、神経網に存在し、異常なLTPと認知遅延に関連していることを発見した。^[19]さらに、Bリンパ球を薬理学的に阻害すると、脳卒中後の認知遅延が予防された。^[19]  ヒトにおけるB細胞を介した認知障害の可能性を調べるため、バックウォルターと彼女の同僚は脳卒中後の患者の自己抗体を測定し、ミエリン塩基性タンパク質に対する自己抗体の増加が脳卒中後の認知機能低下と関連していることを発見した。^[20]

• 1991年 マーチ・オブ・ダイムズ博士課程前研修フェローシップ^[4]
• 1996年ジョージ・R・デマス医学科学者優秀賞^[4]
• 1999年アメリカ神経学会年次総会奨学金^[4]
• 1999-2000 カリフォルニア大学サンフランシスコ校神経科チーフレジデント^[4]
• 2018年アメリカ心臓協会-アレン脳の健康と認知障害に関するイニシアチブ共同PI ^[21]

• 脳卒中後のBリンパ球媒介遅発性認知障害。クリスチャン・P・ドイル、リサ・N・クアック、モンセ・ソレ、ロバート・C・アクテル、トゥイ＝ヴィ・V・グエン、ジルベルト・J・ソレル＝ラヴィナ、サンドラ・フラド、ジュレット・ハン、ローレンス・スタインマン、フランク・M・ロンゴ、ジュリー・A・シュナイダー、ロバート・C・マレンカ、マリオン・S・バックウォルター。ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス、2015年2月4日、35(5):2133-145;土井：10.1523/JNEUROSCI。^[22]
• フェルモキシトール投与はマウスの梗塞容積や脳卒中に対する炎症反応を変化させない。Doyle KP、Quach LN、Arceuil HE、Buckwalter MS。Neurosci Lett。2015年1月1日;584:236-40。doi: 10.1016/j.neulet.2014.10.041。^[22]
• アストロサイトのTGF-βシグナル伝達は炎症を抑制し、中枢神経系トキソプラズマ感染時の神経損傷を軽減する。Cekanaviciute E、Dietrich HK、Axtell RC、Williams AM、Egusquiza R、Wai KM、Koshy AA、Buckwalter MS。J Immunol。2014年7月1日;193(1):139-49。doi: 10.4049/jimmunol.1303284。^[22]
• アストロサイトーシスのトランスフォーミング成長因子βシグナル伝達はマウスの脳卒中後の亜急性神経炎症を軽減する。Cekanaviciute E、Fathali N、Doyle KP、Williams AM、Han J、Buckwalter MS。グリア。2014年8月;62(8):1227-40。doi: 10.1002/glia.22675。^[22]
• 小分子トロポミオシン関連キナーゼBリガンドの遅延投与は低酸素性虚血性脳卒中後の回復を促進する。Han J、Pollak J、Yang T、Siddiqui MR、Doyle KP、Taravosh-Lahn K、Cekanaviciute E、Han A、Goodman JZ、Jones B、Jing D、Massa SM、Longo FM、Buckwalter MS。脳卒中。2012; 43 (7): 1918-24 ^[22]
• 脳卒中後の炎症の両刃の剣：それぞれの刃を鋭くするものは何か？ Doyle KP、Buckwalter MS。Ann Neurol。2012; 71 (6): 729-31
• 脳内のTGFβシグナル伝達は加齢とともに増加し、脳卒中後数週間でアストロサイトと自然免疫細胞にシグナルを送る。Doyle KP、Cekanaviciute E、Mamer LE、Buckwalter MS。J Neuroinflammation。2010：7 62 ^[22]
• グリア依存性TGF-βシグナル伝達はTH17経路とは独立して作用し、マウス自己免疫性脳脊髄炎の発症に重要である。Luo J、Ho PP、Buckwalter MS、Hsu T、Lee LY、Zhang H、Kim DK、Kim SJ、Gambhir SS、Steinman L、Wyss-Coray T。J Clin Invest。2007; 117 (11): 3306-15 ^[22]
• アルツハイマー病マウスにおけるアミロイドβ1-42免疫後の中枢神経系へのT細胞動員の増加は、トランスフォーミング成長因子β1を過剰産生している。Buckwalter MS、Coleman BS、Buttini M、Barbour R、Schenk D、Games D、Seubert P、Wyss-Coray T。J Neurosci。2006; 26 (44): 11437-41 ^[22]
• マウスのα1グリシン受容体遺伝子（Glra1）のフレームシフト変異は進行性の神経症状と若年者の死亡を引き起こす。Buckwalter MS、Cook SA、Davisson MT、White WF、Camper SA。Hum Mol Genet。1994; 3（11）：2025-30 ^[22]
• ヒト染色体5q遺伝子Gabra-1、Gabrg-2、Il-4、Il-5、およびIrf-1のマウス染色体11上の局在。Buckwalter MS、Lossie AC、Scarlett LM、Camper SA。Mamm Genome。1992; 3 (10): 604-7 ^[22]