多発性内分泌腫瘍

多発性内分泌腫瘍
多発性内分泌腫瘍
その他の名前	男性
専門	内分泌学
原因	RET受容体の欠陥成長シグナル受容体であるRET受容体は、成長シグナルの自給自足のタイプである

多発性内分泌腫瘍症（略してMEN ）は、それぞれ特徴的なパターンを持つ内分泌腺の腫瘍を特徴とするいくつかの異なる症候群を包含する疾患です。腫瘍が悪性の場合もあれば、良性の場合もあります。非内分泌組織の良性または悪性腫瘍は、これらの腫瘍症候群の一部を構成する要素として発生します。

MEN症候群は常染色体優性遺伝疾患として遺伝します。^[1]

プレゼンテーション

比較

下の表のパーセンテージは、MEN 型患者のうち腫瘍形成型を発症する人の割合を示しています。

*- MEN1およびガストリノーマの患者

FMTC = 家族性甲状腺髄様がん

MEN 2BはMEN 3と呼ばれることもあり、名称は施設によって異なります（www.ClinicalReview.comを参照）。MEN2Bにはさまざまな別名が提案されていますが（ウィリアムズ・ポロック症候群、ゴーリン・ビッカース症候群、ワーゲンマン・フロボーゼ症候群など）、どれも継続して使用されるほどの支持は得られず、医学文献ではほとんど使われていません。別の初期の報告は1968年のSchimkeらによるものです。^[14]

OMIMには、 CDKN1Bに関連する多発性内分泌腫瘍症（MEN4）の4番目の形態も含まれます。^[15]その症状はMEN1とMEN2の症状と重複すると考えられています。^[16]

多発性内分泌腫瘍症 1 型 (MEN1)

の男性1遺伝子

MEN1遺伝子は、約10kbに及ぶ10のエクソンから成り、メニンと呼ばれる610アミノ酸のタンパク質をコードしている。最初のエクソンとエクソン10の最後の部分は翻訳されない。2.8kbの主要転写産物は、多種多様なヒト組織（膵臓、胸腺、副腎、甲状腺、精巣、白血球、心臓、脳、肺、筋肉、小腸、肝臓、腎臓）で発見されている。約4kbの追加の転写産物が膵臓と胸腺で検出されており、組織特異的な選択的スプライシングを示唆している。^[17]

メニンタンパク質

メニンは 610 アミノ酸 (67Kda) の核タンパク質で、マウス (98%)、ラット (97%)、さらに遠縁ではゼブラフィッシュ (75%) やショウジョウバエ(47%) から高度に保存されています (47-51)。ヒトとマウスの MEN1 アミノ酸配列は、95.8% の同一性と 98.4% の類似性があります。メニンのアミノ酸配列の分析では、他の既知のヒトまたは哺乳類のタンパク質、配列モチーフ、またはシグナルペプチドとの相同性は明らかにされませんでした。他のタンパク質との有意な相同性がないことにより、メニンの機能解明が困難になっています。^{[引用が必要]}

病態生理学

MEN1は、腫瘍抑制遺伝子の発癌に関するクヌードソンの「2ヒット」モデルに従う（30）。最初のヒットはヘテロ接合性MEN1生殖細胞変異であり、片方の親から受け継がれるか（家族性の場合）、または初期胚段階で発症し（散発性の場合）、出生時にすべての細胞に存在する。2番目のヒットはMEN1体細胞変異であり、通常は大きな欠失であり、素因のある内分泌細胞で残りの野生型対立遺伝子の喪失として発生し、細胞に腫瘍の発達に必要な生存上の利点を与える。^[17]

ニモニック

関連する腫瘍形成を覚えておくための便利な記憶法は以下のとおりです: ^[要出典]

MEN I (患者 3 人) - 下垂体、副甲状腺、膵臓
MEN IIa (患者 2 人、男性 1 人) -褐色細胞腫、副甲状腺、髄様甲状腺腫
MEN IIb (患者 1 人、男性 2 人) - 褐色細胞腫、髄様甲状腺腫、マルファン様体形/ 粘膜神経腫

男性1多発性内分泌腫瘍患者における突然変異と臨床遺伝学

MEN1遺伝子変異はMEN1患者の70～95％、家族性孤立性副甲状腺機能亢進症症例の約20％で確認されています。ほぼすべての患者は変異に対してヘテロ接合性です。ある罹患家族では、MEN1変異に対してホモ接合性とヘテロ接合性の両方の個人が確認されています。この家族では、ホモ接合性とヘテロ接合性の変異キャリア間で病歴に違いはありませんでした。^[17]

患者の50％は20歳までに兆候や症状が現れ、95％以上は40歳までに症状が現れます。発症年齢、病気の重症度、腫瘍の種類には家族内および家族間で大きなばらつきがあります。多くの研究にもかかわらず、遺伝子型と表現型の相関関係は確立されておらず、MEN1表現型の発現には未知の遺伝的および環境的修飾因子が関与していることを示唆しています。^[18]

症状

多発性内分泌腫瘍症 1 型 (MEN1) は、まれな遺伝性内分泌癌症候群で、主に副甲状腺 (症例の 95%)、内分泌胃腸膵管 (GEP) (症例の 30～80%)、および下垂体前葉 (症例の 15～90%) の腫瘍を特徴とします。^[19]副腎皮質および甲状腺腫瘍、内臓および皮膚脂肪腫、髄膜腫、顔面血管線維腫およびコラーゲン腫、胸腺、胃、および気管支カルチノイドなどのその他の内分泌および非内分泌腫瘍も発生します。MEN1 の表現型は幅広く、20 種類を超える内分泌および非内分泌の症状の組み合わせが報告されています。 MEN1 は、3 つの特徴的な障害臓器のうち 2 つに内分泌障害がある患者、またはこれらの臓器のうち 1 つに内分泌障害があり、さらに MEN1 症候群に罹患した第一度近親者がいる患者に疑われる必要があります。^{[引用が必要]}

MEN1患者は通常、MEN1の家族歴を持っています。遺伝は常染色体優性遺伝であり、罹患した親は50％の確率で子孫に病気を伝えます。MEN1遺伝子変異はMEN1患者の70～95％で特定されます。^[20]

MEN1 の内分泌腫瘍の多くは良性で、ホルモンの過剰産生や局所的な腫瘤効果によって症状を引き起こしますが、その他の MEN1 腫瘍は悪性腫瘍のリスクが高くなります。MEN1 に罹患した患者の約 3 分の 1 は、MEN1 関連の癌または関連する悪性腫瘍で早期に死亡します。腸膵臓ガストリノーマと胸腺および気管支カルチノイドが、罹患率と死亡率の主な原因です。その結果、治療を受けていない MEN1 患者の平均死亡年齢は、一般人口よりも大幅に低くなります (男性 55.4 歳、女性 46.8 歳)。^{[引用が必要]}

推奨される癌の監視

MEN症候群の診断と治療に関する国際ガイドライングループにより、多発性内分泌腫瘍症1型の推奨監視プログラムが提案されている。^[21]

歴史

1903年、エルドハイムは下垂体腺腫と3つの副甲状腺肥大を伴う先端巨大症患者の症例を報告した。^[要出典]

1953 年に Underdahlらは、下垂体、副甲状腺、膵島腺腫の症候群を呈する 8 人の患者の症例シリーズを報告しました。^{[引用が必要]}

1954年にウェルマーはこの症候群が優性遺伝性であることを指摘した。^[要出典]

1959年にハザードらは髄様（固形）甲状腺癌について報告した。^[要出典]

1961 年にシップルは褐色細胞腫、甲状腺髄様癌、副甲状腺腺腫の合併症について報告した。^[要出典]

1966 年にウィリアムズらは粘膜神経腫、褐色細胞腫、および甲状腺髄様癌の合併症について報告した。^{[引用が必要]}

1968 年、シュタイナーらは、内分泌腫瘍の組み合わせを特徴とする疾患を説明するために「多発性内分泌腫瘍形成 (MEN)」という用語を導入し、MEN 1 には「ウェルマー症候群」、MEN 2 には「シップル症候群」という用語を提案しました。^{[引用が必要]}

1974年にサイズモアらは、MEN 2のカテゴリーには、副甲状腺疾患があり外見は正常な患者群（MEN 2A）と、副甲状腺疾患はないが粘膜神経腫と中胚葉異常を伴う患者群（MEN 2B）の2つのMTCおよび褐色細胞腫の患者群が含まれることを示しました。^[要出典]

1988年にMEN1遺伝子座は染色体11（11q13）に割り当てられました。

1993年、ケンブリッジのブルース・ポンダー研究室に勤務していたロイス・マリガンによって、RETがん遺伝子の変異がMEN2Aの原因であることが示されました。^[22]

1998年にMEN1遺伝子がクローン化された。^[23]

用語

以前の名称である「多発性内分泌腺腫」および「多発性内分泌腺腫症」（MEA）は、現在の用語に置き換えられました。^{[引用が必要]}

多発性内分泌腫瘍症という用語は、定義された MEN 症候群の 1 つの一部として発生することが知られている 2 種類以上の内分泌腫瘍が 1 人の患者に発生し、原因となる突然変異または遺伝的伝達の証拠がある場合に使用されます。1 人の患者に 2 種類以上の腫瘍が存在するからといって、その個人が MEN に罹患していると自動的に判断されるわけではありません。これは、MEN 症候群の 1 つで発生する 2 つの「散発性」腫瘍の発生が偶然に発生する可能性が統計的にわずかにあるためです。^{[引用が必要]}

「多発性内分泌腫瘍症」という用語は1968年に導入されましたが、この病気に関する記述は1903年に遡ります。^[24]

参照

参考文献

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