ジャン＝ルイ・マンデル

ジャン＝ルイ・マンデルは、1946年2月12日にストラスブールで生まれたフランスの医師であり遺伝学者で、遺伝学・分子細胞生物学研究所（IGBMC）の研究チームを率いている。1992年からストラスブール大学病院の遺伝子診断検査室の責任者を務め、 2003年からはコレージュ・ド・フランスの教授（人類遺伝学講座）も務めている。

ジャン＝ルイ・マンデルは、ストラスブール大学で医学博士（1971年）と理学博士（1974年）の学位を取得（論文はピエール・シャンボン教授の指導の下で作成）し、 1978年から1984年までストラスブール大学医学部の生化学准教授、1984年から2003年まで同大学医学部の医学遺伝学教授を務めた後、コレージュ・ド・フランスの人類遺伝学講座の教授に任命された。彼は、LGME（ピエール・シャンボンが所長を務めていた真核生物分子遺伝学研究所）でヒト遺伝学の研究チームを率いており、LGMEは1994年に遺伝学・分子細胞生物学研究所（IGBMC）となった。彼は1985年に遺伝性疾患の分子診断を開始し、それが1992年にストラスブール大学病院の遺伝子診断研究所となり、それ以来責任者を務めている。ジャン＝ルイ・マンデルは、創設者のピエール・シャンボンの後を継ぎ、2002年から2007年まで遺伝学・分子細胞生物学研究所（IGBMC）の所長に任命され、その後2007年から2009年まで副所長を務めた。2008年から2009年まではマウスクリニック（ICS）の所長を務めた。彼は1999年からフランス科学アカデミーの正会員であり^{[ 1 ]} 、フランス医学アカデミーの通信会員でもある。

ジャン＝ルイ・マンデルは1982年以来、神経系や筋肉に影響を与える稀な遺伝性単一遺伝子疾患の原因となる遺伝子や変異の特定に取り組んできた。また、特に動物モデルや細胞モデルを用いて、これらの疾患のいくつかに対する診断検査の開発や病態生理学的メカニズムの解析にも貢献してきた。彼の最も重要な貢献は、トリヌクレオチド反復配列の不安定な伸長による変異メカニズムの特定と特徴づけである。1991年、彼のチームは、遺伝性知的障害の最も一般的な原因である脆弱X症候群が、局所的な異常DNAメチル化を伴うCGG反復配列の伸長によるものであることを示した（Oberlé et al. Sciences, 1991）。 1995年から1997年にかけて、彼のチーム（特にイヴォン・トロティエ）は、アレクシス・ブリスのチーム（ピティエ・サルペトリエール病院）と共同で、ハンチントン病および他の4つの優性運動失調症における病原性エピトープとしてポリグルタミン伸長を特定し、脊髄小脳失調症SCA2およびSCA7に関与する遺伝子の特定につながった（Trottier et al, Nature, 1995、Imbert et al. Nat Genet 1996、David et al. Nat Genet 1997）。 1996年、彼はミシェル・ケーニッヒとマッシモ・パンドルフォと共に、神経変性疾患であるフリードライヒ運動失調症は、機能不明のタンパク質であるフラタキシンをコードする遺伝子のGAA反復配列の伸長によって引き起こされることを示し、この疾患に関する臨床および遺伝学的研究に参加した（Dürr et al, NEJM, 1996）。ジャン＝ルイ・マンデルはまた、パトリック・オーブールと共に副腎白質ジストロフィーの原因遺伝子を特定し（Mosser et al, Nature, 1993）、ミシェル・ケーニッヒと共に孤立性ビタミンE欠乏症を伴う運動失調症を特定し（Ouahchi et al, Nature Genetics, 1995）、アンドレ・ハナウアーと共にコフィン・ロウリー症候群（X染色体に関連する知的障害）を特定した（Trivier et al, Nature, 1996）。ジョセリン・ラポートとの共同研究により、X連鎖性筋管ミオパチーにおける変異型MTM1遺伝子（Laporte et al Nat Genet 1996）および、より最近では常染色体劣性中心核ミオパチーにおける変異型BIN1遺伝子が同定された。(Nicot et al, Nature Genet, 2007)。ジャン＝ルイ・マンデルは数年にわたり、人口の1%以上が罹患し、極めて遺伝的多様性を特徴とする単一遺伝子性知的障害の分子診断のための効果的な戦略の開発と、これらの異なる遺伝子型の臨床的知識の向上に、その活動の大部分を集中させてきた（projet GenIDA [2] [archive]）（Piton et al, AJHG, 2013、および Redin et al. J Med Genet 2014）。

• 2022年：カブリ神経科学賞。^{[ 2 ]}
• 2009年：フランス医学アカデミー賞^{[ 1 ]} - フランス
• 2008:フランスレジオンドヌール勲章シュバリエ
• 2006年：フランス医学研究財団グランプリ受賞
• 2004年：イプセン財団（フランス）より神経可塑性賞を受賞
• 2001年：ドイツのリースマ財団とマックス・プランク協会より、神経学研究に対するKJ・ズルヒ賞を受賞。
• 1999年：ルイ・ジャンテ医学賞受賞、スイス科学アカデミー会員に選出
• 1998年：ESHG賞（欧州ヒト遺伝学会- ヨーロッパ支部）を受賞
• 1994年：フランス科学アカデミーおよび米国・フランス科学アカデミーよりリチャード＝ラウンズベリー賞を受賞
• 1993年：フランス科学アカデミーの通信会員に選出 - フランス
• 1992年：イタリア人類遺伝学会より、国際サンレモ遺伝学研究賞を受賞（イタリア）
• 1988年：アリアンツ・フランス学士院財団研究賞。^{[ 3 ]} - フランス

JL Mandelは350本以上の論文を発表しており、H指数は86です（Web of Science、2015年1月時点）。以下に、代表的な論文約30本を示します（*は200回以上引用された論文、**は500回以上引用された論文）。

• Redin, C., […], Mandel, J.-L. , Piton, A. 標的型ハイスループットシーケンスを用いた知的障害の分子診断のための効率的な戦略。J. Med. Genet. (2014).
• Piton, A., […], Mandel, J.-L. 20年後：行動と認知に異常のある家族において、標的型ハイスループットシーケンスによりMAOA遺伝子の2番目の変異が同定された。Eur. J. Hum. Genet. (2013).
• Piton, A.、Redin, C.、Mandel, J.-L.「大規模ヒトエクソームシーケンスデータに照らして、XLIDの原因となる変異と関連遺伝子に疑問を投げかける」Am. J. Hum. Genet. 93, 368–83 (2013).
• Redin, C., […], Mandel, J.-L. , Muller, J. 遺伝的に異質な疾患の診断のための標的型ハイスループットシーケンス：Bardet-Biedl症候群およびAlström症候群における効率的な変異検出。J. Med. Genet. 49, 502–12 (2012).
• Cossée, M., […], Mandel, J.-L. et al. ARXポリアラニン伸長は、乳児てんかんおよび/または手ジストニアを伴う精神遅滞の家族性症例に強く関与している。Am. J. Med. Genet. Part A 155, 98–105 (2011).
• Subramanian, M., […], Mandel, J.-L. , Moine, H. G-四重鎖RNA構造は神経突起mRNAターゲティングのシグナルとなる。EMBO Rep. 12, 697–704 (2011).
• Buj-Bello, A., […], Mandel, J.-L. AAVを介したミオチュブラリンの筋肉内投与は、標的マウス筋におけるミオチュブラミオパチーの表現型を改善し、形質膜恒常性における機能を示唆する。Hum. Mol. Genet. 17, 2132–43 (2008).
• Nicot, A.-S., […], Mandel, J.-L. , Laporte, J. アンフィフィシン2（BIN1）の変異はダイナミン2との相互作用を阻害し、常染色体劣性中心核ミオパチーを引き起こす。Nat. Genet. 39, 1134–9 (2007).
• Stoetzel, C., […], Mandel, J.-L. , Dollfus, H. 新規BBS遺伝子（BBS12）の同定は、バルデ・ビードル症候群における脊椎動物特異的なシャペロニン関連タンパク質群の主要な役割を強調する。 Am. J. Hum. Genet. 80, 1–11 (2007).
• Stoetzel, C., […], Mandel, J.-L. , Katsanis, N., Dollfus, H. BBS10は脊椎動物特異的なシャペロニン様タンパク質をコードし、主要なBBS遺伝子座である。Nat. Genet. 38, 521–4 (2006).
• Pujol, A., […], Mandel, J.-L. ABCD1 (ALD) および ABCD2 (ALDR) トランスポーターの機能的重複: X-副腎白質ジストロフィーの治療標的。Hum. Mol. Genet. 13, 2997–3006 (2004).
• Mandel, J.-L. & Chelly, J. 単一遺伝子性X連鎖性精神遅滞：現在推定されているほど頻繁に発生するのか？ARX（Aristaless X）変異のパラドックス。Eur. J. Hum. Genet. 12, 689–93 (2004).
• Biancalana, V, […], Mandel, J.-L.脆弱X症候群の分子診断の5年間（1997-2001）：フランスにおける活動の95％を報告する共同研究。American Journal Of Medical Genetics 129A, 218-224 (2004).
• Schenck, A, […], Mandel, J.-L.および Giangrande A. CYFIP/Sra-1 はショウジョウバエの神経接続を制御し、Rac1 GTPase 経路を脆弱 X タンパク質にリンクする Neuron 38, 887-898, (2003).
• Buj-Bello, A、[…]、Mandel, J.-L.脂質ホスファターゼミオチュブラリンはマウスの骨格筋維持に必須であるが、筋形成には必須ではない。米国科学アカデミー紀要99、15060-15065（2002）。
• Lunkes, A、[…]、Mandel, J.-L.、Trottier Y. 変異型ハンチンチンに作用するプロテアーゼは、細胞質および核内封入体を異なる形で構築する切断産物を生成する Molecular Cell、10、259-269 (2002)。
• Bardoni, B およびMandel, J.-L.脆弱X症候群の病因とFMRP機能の理解の進歩、およびX連鎖性精神遅滞遺伝子の同定。Current Opinion In Genetics & Development 12, 284-293 (2002).
• Pujol, A, […], Mandel, J.-L.マウスにおける X-ALD 遺伝子不活性化の晩発性神経表現型: 副腎脊髄神経障害のマウスモデル Human Molecular Genetics, 11, 499-505 (2002).
• Schaeffer, C、Bardoni, B、Mandel, J.-L.ら。「脆弱X症候群の精神遅滞タンパク質は、プリン四重鎖モチーフを介してそのmRNAに特異的に結合する」Embo Journal、20、4803-4813 (2001) *
• Chelly, J およびMandel, J.-L. X 連鎖性精神遅滞の単一遺伝子原因 Nature Reviews Genetics, 2, 669-680 (2001).
• Blondeau, F, […], Mandel, J.-L.ミオチュブラリンは、ミオチュブラミオパチーで欠損しているホスファターゼであり、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼおよびホスファチジルイノシトール3-リン酸経路に作用する Human Molecular Genetics, 9, 2223-2229 (2000).
• Merienne, K, […], Mandel, J.-L. et al. RPS6KA3 (RSK2) のミスセンス変異が非特異的精神遅滞の原因となる。Nature Genetics, 22, 13-14 (1999).
• Jacquot, S, […], Mandel, J.-L. et al. Coffin-Lowry患者におけるRSK2遺伝子の変異解析：広範な対立遺伝子多様性と高い新規変異率。American Journal Of Human Genetics, 63, 1631-1640 (1998)
• David, G、[…]、Mandel, J.-L.、Brice, A.「SCA7遺伝子のクローニングにより、非常に不安定なCAGリピート伸長が明らかになった」Nature Genetics、17、65-70（1997）。 *
• Trivier, E、[…]、Mandel, J.-L.他。コフィン・ロウリー症候群に関連するキナーゼRsk-2の変異。Nature、384、567-570（1996）。*
• Imbert, G, […], Mandel, J.-L.他。脊髄小脳失調症2型の原因遺伝子のクローニングにより、CAG/グルタミン反復配列の伸長に高い感受性を示す遺伝子座が明らかになった。Nature Genetics 14, 285-291 (1996)。 **
• Durr, A、[…]、Mandel, J.-L.他。フリードライヒ運動失調症患者における臨床的および遺伝的異常。ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン、335、1169-1175（1996）。*
• Laporte, J. […]、Mandel, J.-L.他。X連鎖性筋管ミオパチーで変異した遺伝子は、酵母に保存されている新しい推定チロシンホスファターゼファミリーを定義する。Nat. Genet. 13, 175–82 (1996)。*
• Trottier, Y, […] Mandel, J.-L.ハンチントン病および4つの優性小脳失調症における病理学的エピトープとしてのポリグルタミン伸長。Nature、378、403-406 (1995)。*
• Ouahchi, K、[…]、Mandel, J.-L.、Koenig, M.「孤立性ビタミンE欠乏症に伴う運動失調症は、α-トコフェロール転送タンパク質の変異によって引き起こされる」Nature Genetics、9、141-145（1995）
• Rousseau, F, […], Mandel, J.-L.脆弱X症候群における遺伝子型と表現型の相関に関する多施設共同研究：プローブstb-12.3を用いた直接診断 ―最初の2,253症例―。American Journal Of Human Genetics, 55, 225-237 (1994). *
• Devys, D, […], Mandel, J.-L. fmr-1タンパク質は細胞質に存在し、ニューロンに最も多く存在し、脆弱X症候群変異保因者では正常に見える。Nature Genetics, 4, 335-340 (1993). *
• Mosser, J、[…]、Mandel, J.-L.、Aubourg。推定X連鎖性副腎白質ジストロフィー遺伝子はabcトランスポーターと予期せぬ相同性を示す。Nature、361、726-730（1993）。 **
• Devys, D, […], Mandel, J.-L.および Oberlé, I. 胎児組織および一卵性双生児における完全な脆弱X変異の解析は、異常なメチル化と体細胞の異質性が発達の初期に確立されることを示している。American Journal Of Medical Genetics, 43, 208-216 (1992).
• Rousseau, F, […], Mandel, J.-L.脆弱X症候群の精神遅滞のDNA解析による直接診断。ニューイングランド医学ジャーナル、325、1673-1681 (1991)。**
• Oberle, I, […], Mandel, J.-L.脆弱X症候群における550塩基対DNA断片の不安定性と異常メチル化。Science、252、1097-1102 (1991)。**