アポトーシス研究の歴史

アポトーシスとは、プログラムされた細胞死の過程である。1950年代に概念が提唱されて以来、生命科学分野において研究対象として急速に発展してきた。多くの疾患との関連が指摘されているだけでなく、生物学的発達においても不可欠な要素となっている。

シドニー・ブレナーによる動物発生の研究は、1950年代後半、後に英国ケンブリッジにある分子生物学研究所（LMB）となる場所で始まった。1970年代から1980年代にかけて、この研究所でジョン・サルストン率いるチームが、線虫Caenorhabditis elegansの胚細胞系統全体を解明することに成功した。つまり、サルストンとそのチームは、線虫の胚におけるすべての細胞が分裂過程でどこから来て、最終的にどこにたどり着いたのかを突き止めたのである。

H・ロバート・ホーヴィッツは1974年に米国からLMBに赴任し、そこでサルストンと共同研究を行った。二人はブレンナーと共に2002年のノーベル生理学・医学賞を受賞し、ホーヴィッツは1978年に米国に戻り、マサチューセッツ工科大学に自身の研究室を設立した。

ブレナーの当初の関心は遺伝学と神経系の発達に集中していたが、細胞系統と分化の研究は必然的に細胞の運命の研究へと繋がった。

細胞系統の1つの側面が特に私の注意を引きました。線虫の発生中に生成され成虫に見られる959個の細胞に加えて、さらに131個の細胞が生成されますが、成虫には存在しません。これらの細胞はプログラム細胞死を起こすため存在しません - Horvitz: "Worms, Life and Death", 2002. ^{[ 1 ]}

プログラム細胞死は、「線虫研究者」たちが有名な研究成果を発表するずっと前から知られていた。1964年、リチャード・A・ロックシンとキャロル・ウィリアムズは、「カイコの節間筋の崩壊に対する内分泌増強」^{[ 2 ]}に関する論文を発表したが、当時このテーマに関する研究はほとんど行われていなかったにもかかわらず、プログラム細胞死の概念を用いた。ジョン・W・サンダース・ジュニアは、1966年の論文「胚発生系における死」の中で次のように述べている。

大量死は、しばしば壊滅的な猛威を振るい、多くの動物の初期発生の一部であり、胚期または幼生期にのみ有用な臓器や組織を除去する通常の方法である^{[ 3 ]。}

サンダースとロックシンは互いの研究から恩恵を受けたことを認め合い、細胞死が制御されている可能性を指摘した。彼らの観察は、後にプログラム細胞死の遺伝的経路を解明する研究へと繋がった。

1972 年に発表された重要な論文で、John F. Kerr、Andrew H. Wyllie、AR Currie は、自然発生的な発生過程における細胞死と、急性組織損傷によって生じる壊死を区別するために、「アポトーシス」という用語を造語しました。 ^{[ 4 ]}彼らは、木から葉が落ちたり、花から花びらが落ちたりする過程を表すギリシャ語を採用しました。^{[ 5 ]}アポトーシスという単語は、接頭辞「apo」と語根「ptosis」の組み合わせです。「apo」は「離れて」「離れて」「離れる」という意味で、「ptosis」は「落ちる」という意味です。この単語の起源に基づくと、「APE oh TOE sis」と発音するのが理にかなっています。「a POP tuh sis」という発音はよく使われますが、この単語の起源を無視しています。

彼らはまた、特定の組織における細胞増殖と細胞死の均衡を維持するために死滅した細胞にも、アポトーシスの特徴的な構造変化が見られることを指摘した。

デビッド・L・ヴォーと同僚による画期的な研究は、ヒト癌遺伝子bcl-2の抗アポトーシス作用と腫瘍形成作用（腫瘍を引き起こす作用）を明らかにした。^{[ 6 ]}研究者たちは癌遺伝子の追跡に熱心に取り組んでおり、ますます多くのピースがはまりつつあった。しかし、bcl-2はあらゆる生物でクローン化された最初の細胞死メカニズムの構成要素であったが、脊椎動物のメカニズムの他の構成要素の特定は、線虫におけるプログラム細胞死のメカニズムとアポトーシスの関連付けを待たなければならなかった。

1991年、ロン・エリス、ジュンイン・ユアン、ホーヴィッツは、彼らの著書「細胞死のメカニズムと機能」の中で、プログラム細胞死に関する研究の包括的かつ最新の報告を発表した。^{[ 7 ]}ホーヴィッツの研究室で行われた他の重要な研究の中でも、大学院生のヒラリー・エリスとチャンド・デサイは、アポトーシス誘導タンパク質をコードする遺伝子であるced-3とced-4を初めて発見した。マイケル・ヘンガートナーは、反対の効果を持つ遺伝子であるced-9も特定した。この遺伝子の産物はbcl-2に似ており、細胞をプログラム細胞死から保護するため、その発現は個々の細胞に対して生死の決定を伝える。^{[ 8 ]}

1992年、スタンフォード大学のデビッド・ヴォーとスチュアート・キムは、ヒトのbcl-2遺伝子が線虫のプログラム細胞死を阻害できることを示し、プログラム細胞死とアポトーシスを結びつけ、これらが進化的に保存された同一のプロセスであることを明らかにした。^{[ 9 ]}

1993年、Horvitzの研究室で研究していた大学院生のShai ShahamとJunying Yuanは、インターロイキン-1-β変換酵素がCED-3酵素の哺乳類ホモログであることを同定した。^{[ 10 ]} 1994年、Michael Hengartnerは、 ced-9がbcl-2と類似した配列を持つこと を示す論文を発表した。

1997年、 CED-4に類似したタンパク質が同定され、Apaf-1（アポトーシスプロテアーゼ活性化因子）と名付けられました。研究チームは、「Apaf-1、C. elegans CED-4に相同なヒトタンパク質は、シトクロムc依存的なカスパーゼ-3の活性化に関与する」というタイトルの論文で研究成果を発表しました。^{[ 11 ]}この研究は、ミトコンドリア経路によるアポトーシスを同定し、再構築するとともに、炎症性疾患、癌、およびアポトーシス全般に関する全く新しい研究分野を開拓しました。

1998年までに、このテーマに関する研究はすでに増加しており、アポトーシス研究の重要な貢献者であるピエール・ゴルスタインが1998年8月28日号のサイエンス誌に書いた社説「私たちと他の細胞における細胞死」 ^{[ 12 ]}にもそれが証明されている。

細胞死のテーマについては1世紀以上にわたって散発的な報告があったが、過去5年間にこのテーマに関する2万件の出版物があったことは、歴史的に穏やかな関心から現代の熱狂へと変化したことを示している^{[ 12 ]。}