ダリオ・アンジェロ・アルベルト・ヴィニャーリ

ダリオ・アンジェロ・アルベルト・ヴィニャーリは、イギリス系アメリカ人の免疫学者であり、学者である。ピッツバーグ大学の免疫学部長であり、同大学の名誉教授およびフランク・ディクソン癌免疫学教授でもある。また、 UPMCヒルマン癌センターの科学戦略担当副所長および癌免疫学および免疫療法プログラムの共同リーダーでもある。^[1]

ヴィニャリ氏は、がん免疫学、自己免疫、T細胞シグナル伝達、抑制性免疫機構の研究で最もよく知られています。彼は、Nature、Nature Immunology、Nature Cancer、Nature Biotechnology、Nature Methods、Science、Science Translational Medicine、Science Immunology、Science Signaling、Cell and Immunityなどの学術誌に論文を発表しています。^[2]さらに、彼は2016年以来、毎年高引用研究者となっています。 ^[3]

ヴィニャリ氏は、2018年メリル・J・エゴリン優秀科学リーダーシップ賞^[4]と2019年PNCエルシー・ヒルマン優秀学者賞を受賞しています。^[5]

ヴィニャリは1985年にイーストロンドン大学（旧ノースイーストロンドン工科大学）で免疫学と医療微生物学の学士号を取得しました。その後1988年にロンドン大学衛生熱帯医学大学院で感染症免疫学の博士号を取得しました。^[1]

1993年から1999年まで、セントジュード小児研究病院免疫学科の助教授を務め、同時にテネシー大学医療センター病理学科の助教授も務めた。1999年から2008年までセントジュード小児研究病院の准教授に就任し、2000年から2009年までテネシー大学医療センター病理学科の准教授も務めた。その後、2008年から2014年まで、テネシー大学医療センター病理学科の教授職と並行して、セントジュード小児研究病院免疫学科の副部長および教授を務めた。^[1]

2014年、ヴィニャリはピッツバーグに移り、ピッツバーグ大学医学部の免疫学部の副学部長および教授、およびUPMCヒルマンがんセンターのがん免疫学プログラムの共同リーダーに就任しました。2017年以来、フランク・ディクソンがん免疫学教授を務めており、2018年以来、がん免疫学および免疫療法プログラムの共同リーダーおよび科学戦略担当副ディレクターも務めています。さらに、2021年にピッツバーグ大学医学部の免疫学の著名な教授に就任し、2023年には免疫学部の学部長に就任しました。^[1]

ヴィニャリ氏の研究は、LAG3、NRP1、IL35を対象とする15件の特許（うち11件は米国）の取得につながっています。さらに、彼はPotenza Therapeutics、Tizona Therapeutics、Novasentaなどの企業の共同創設者でもあります。^[6]

ヴィニャーリの貢献は、がんと自己免疫疾患に焦点を当て、基礎免疫学とトランスレーショナル免疫学の側面を探求する、独特な領域に及びます。^[2]

ヴィニャリは阻害性受容体であるリンパ球活性化遺伝子3（LAG3）を研究し、特にTregの活性と機能の調節におけるLAG3の役割を実証するなど、洞察をもたらしました。^[7]彼の2012年の研究では、癌モデルにおいて抗LAG3薬と抗PD1薬が相乗的に協力して抗腫瘍免疫を制限することが明らかになりました。^[8]この発見はその後の研究で拡張され、メタロプロテアーゼADAM10によって細胞表面から除去できない場合のLAG3の阻害性受容体としての効力を示し、抗PD1免疫療法の有効性を制限する抵抗因子として機能するLAG3の能力を強調しました。^[9]この研究は、LAG3を標的とする治療の可能性を強調しただけでなく、以前に治療を受けていない転移性黒色腫の患者における抗LAG3（Relatlimab）と抗PD1（Nivolumab）の併用の有効性を評価する臨床試験RELATIVITY-047の開始を促しました。彼の研究はまた、自己免疫疾患におけるLAG3の制御機能に焦点を当てており、^[10] PD1やNRP1などの他の抑制性受容体を探索しました。^[11]さらに、彼の研究では、T細胞シグナル伝達に対するLAG3の抑制効果の根底にある分子メカニズムを調べ、LAG3は、その標準的なリガンドである主要組織適合性複合体クラスIIとは無関係に、pHを変化させ、LckをCD4またはCD8から解離させることにより、共受容体-TCRシグナル伝達を阻害することでT細胞機能を阻害することを明らかにしました。^[12]さらに、LAG3によるT細胞の疲弊のようなプログラムの維持に関する研究は、様々な疾患におけるT細胞機能の調節についての知見をもたらしました。^[13]

ヴィニャリの研究室は、特に腫瘍の状況下でTreg（制御性T細胞）の機能を制御するために重要な経路を解明し、免疫療法の潜在的なターゲットを特定する取り組みを行ってきました。彼の研究は2つの大きな進歩をもたらしました。2007年に、彼はインターロイキン-35（IL-35）をTregによって産生される新しい阻害性サイトカインとして特定しました。^[14]その後の調査で、IL-35はiTr35と呼ばれる誘導性制御性T細胞サブセットの生成に重要な役割を果たしていることが明らかになりました。iTr35は腫瘍微小環境（TME）内に豊富に存在するようです。^[15]さらに、彼のグループはIL-35受容体を発見し、その明確なシグナル伝達経路を解明した最初の研究グループでした。^[16]最近、彼の研究は、IL-35を中和するか、またはTregで選択的に削除すると、さまざまな癌モデルで腫瘍の成長が制限され、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）上の抑制性受容体（IR）の発現が減少することを示している。^[17]彼の研究はまた、TME内で異なるTregサブポピュレーションがIL-35とIL-10の両方を産生し、これらのサイトカインが協力してエフェクターT細胞上の複数のIR（PD1、LAG3、TIM3、TIGITなど）の発現を促進し、そのプロセスがBLIMPによって制御されることを示している。^[18]

2013年、Vignaliの研究グループは、腫瘍内Tregの安定性、機能、生存を維持するために重要な、ニューロピリン-1（NRP1）とセマフォリン-4a（SEMA4A）を含む経路の特定に先駆けました。^[19]この研究では、TregにおけるNRP1の遺伝子欠損により、Tregの喪失に通常関連する自己免疫疾患や炎症性疾患を誘発することなく、前臨床モデルが腫瘍の増殖に対して大幅に耐性になることが実証されました。重要なことに、この経路は末梢寛容の維持には不要であるようです。さらに、サイトカインインターフェロン-γ（IFN）は、TME ^RにおけるNRP1によって制限されるTregの脆弱性の主な要因であることが示されました。^[20]彼のグループはその後、ヒトTregにおけるNRP1発現は、より悪い転帰と頻繁に関連しており、NRP1+ Tregはより抑制的であることを示しました。^[21]さらに、彼の研究結果は、Nrp1またはSema4aのいずれかを標的とすることで腫瘍の成長を著しく阻害できることを実証しており、さらなる前臨床検証と試験への有望な道を示唆している。^[19]

2000年に、ヴィニャリのグループは、TCRのダウンモジュレーションはMHC:ペプチド複合体によるライゲーション後に起こるが、それは主にリサイクリングの防止によるものであり、内在化の増加によるものではないことを示し、連続ライゲーションにおける恒常的内在化の役割とT細胞活性化のメカニズムを強調した。^[22] 2008年の研究では、TCR-CD3複合体の細胞質ITAMの量がT細胞機能に大きく影響し、自己免疫を防ぎ、中枢性寛容機構を介して免疫恒常性を確保することが明らかになった。^[23] 2010年の研究では、T細胞発達中のTCR:CD3複合体発現の調節を調査し、特定の分子経路を介した未熟胸腺細胞の構成的ユビキチン化がTCRレベルを正確に制御し、免疫細胞の成熟と機能に重要なシグナル伝達閾値に影響を及ぼすことを実証した。^[24]さらに、彼の2013年の研究では、TCRによって開始されるサイトカイン分泌と増殖の経路はそれぞれ異なっており、TCR-CD3複合体内のリン酸化ITAMの多様性によって調整されていると提唱された。^[25]

システム免疫学研究の一環として、ヴィニャリ氏はHPV陽性およびHPV陰性の頭頸部扁平上皮がんにおける免疫細胞の転写プロファイルを調査した。この研究では、特定の細胞型間の相反する特徴が強調され、無増悪生存期間の延長に関連するCD4+濾胞性ヘルパーT細胞遺伝子発現特徴が特定された。^[26] 2020年にブルーノグループと共同で行った研究では、頭頸部扁平上皮がん（HNSCC）におけるB細胞の役割を調べ、HPV陽性腫瘍とHPV陰性腫瘍の間に明確な表現型の違いがあることを発見した。HPV陽性腫瘍では胚中心B細胞と三次リンパ組織の存在が増加しており、これは生存率の向上とHPVウイルス抗原を標的とする抗体の産生と相関していた。^[27] 2022年に、彼はエストロゲン受容体陽性（ER+）乳がんに関するOesterreichグループとの共同研究で、腫瘍微小環境ではT細胞ではなくマクロファージが優勢であり、マクロファージとT細胞の相互作用は浸潤性乳管がんの無病生存期間の延長と相関しているが、浸潤性小葉がんでは相関していないことを明らかにした。^[28]

ヴィニャリは、ビーズベースの多重サイトカインアッセイなどの方法論を進歩させることで、免疫学とトランスレーショナルメディシンに貢献してきました。^[29]さらに、彼のグループは、ウイルスベクターと前臨床モデルにおける2Aペプチドベースの「自己切断」マルチシストロン発現システムの利用を研究し、普及させました。^[30]彼らの研究は、「TCRレトロジェニック」を生成する技術の創出にもつながり、がんに対するTCRまたはCARベースの養子T細胞免疫療法において、2A配列で接続されたマルチシストロンベクターの使用を簡素化しました。^[31]さらに、彼のグループは、T細胞受容体レトロジェニックを使用して、生体内でのT細胞選択を迅速に分析する方法も開発しました。^[32]

• 2007年 – セントジュード小児研究病院教員メンタリング賞
• 2018年 – メリル・J・エゴリン優秀科学リーダーシップ賞^[4]
• 2019年 – PNCエルシー・ヒルマン優秀研究員賞^[5]

• Szymczak, AL, Workman, CJ, Wang, Y., Vignali, KM, Dilioglou, S., Vanin, EF, & Vignali, DA (2004). 単一の「自己切断型」2Aペプチドベースのレトロウイルスベクターを使用した生体内での複数遺伝子欠損の修正。Nature biotechnology, 22(5), 589–594。
• Huang, CT, Workman, CJ, Flies, D., Pan, X., Marson, AL, Zhou, G., ... & Vignali, DA (2004). 制御性T細胞におけるLAG-3の役割。免疫、21(4), 503–513。
• Holst, J., Vignali, KM, Burton, AR, & Vignali, DA (2006). T細胞受容体レトロジェニックマウスを用いた生体内T細胞選択の迅速分析。Nature methods, 3(3), 191–197。
• コリソン、LW、ワークマン、CJ、クオ、TT、ボイド、K.、ワン、Y.、ヴィニャーリ、KM、... & ヴィニャーリ、DA (2007)。抑制性サイトカイン IL-35 は、制御性 T 細胞の機能に寄与します。自然、450(7169)、566–569。
• Vignali, DA, Collison, LW, & Workman, CJ (2008). 制御性T細胞の働き Nature reviews immunology, 8(7), 523–532.
• Holst, J., Wang, H., Eder, KD, Workman, CJ, Boyd, KL, Baquet, Z., ... & Vignali, DA (2008). T細胞抗原受容体–CD3 ITAMによって媒介されるスケーラブルなシグナル伝達は、効果的な負の選択を保証し、自己免疫を防ぐ。Natureimmunology、9(6)、658–666。
• Woo, SR, Turnis, ME, Goldberg, MV, Bankoti, J., Selby, M., Nirschl, CJ, ... & Vignali, DA (2012). 免疫抑制分子LAG-3とPD-1は相乗的にT細胞機能を調節し、腫瘍の免疫逃避を促進する。Cancer research, 72(4), 917–927.
• Delgoffe, GM, Woo, SR, Turnis, ME, Gravano, DM, Guy, C., Overacre, AE, ... & Vignali, DA (2013). 制御性T細胞の安定性と機能はニューロピリン-1–セマフォリン-4a軸によって維持される。Nature, 501(7466), 252–256.
• Overacre-Delgoffe、AE、Chikina、M.、Dadey、RE、Yano、H.、Brunazzi、EA、Shayan、G.、... & Vignali、DA (2017)。インターフェロン γ は Treg の脆弱性を駆動して、抗腫瘍免疫を促進します。セル、169(6)、1130–1141。
• Guy, C., Mitrea, DM, Chou, PC, Temirov, J., Vignali, KM, Liu, X., ... & Vignali, DA (2022). LAG3はTCR–CD3複合体と会合し、共受容体–Lck解離を促進することでシグナル伝達を抑制する。Natureimmunology, 23(5), 757–767.