APCスーパーファミリー

アミノ酸-ポリアミン-有機カチオン（APC）スーパーファミリーは、現在知られている二次キャリアタンパク質の2番目に大きなスーパーファミリーであり、 ^[1]いくつかの溶質キャリアが含まれています。^{[2] [3]}もともと、APCスーパーファミリーは、トランスポーター分類番号（TC＃2.A.3）のサブファミリーで構成されていました。このスーパーファミリーはその後、18の異なるファミリーを含むように拡張されました。

最近追加されたファミリーには、PAAP (推定アミノ酸透過酵素)、LIVCS (分岐鎖アミノ酸:陽イオン共輸送体)、NRAMP (自然抵抗関連マクロファージタンパク質)、CstA (炭素飢餓 A タンパク質)、KUP (K ⁺取り込み透過酵素)、BenE (安息香酸:H ⁺バージニア共輸送体)、AE (陰イオン交換体) などがあります。バイオインフォマティクスと系統発生分析を使用して、現在存在するファミリーとスーパーファミリーを継続的に拡張しています。

APCスーパーファミリーの他の構成要素は、AAAPファミリー（TC# 2.A.18）、HAAAPファミリー（TC# 2.A.42）、およびLCTファミリー（TC# 2.A.43）である。これらのタンパク質の一部は11のTMSを示す。このスーパーファミリーの真核生物メンバーは、Wipf et al.（2002）^{[4]およびFischer et al.（1998） [5] [6]}によってレビューされている。

現在APCスーパーファミリー内で認識されているファミリー（TC番号が青色）には以下が含まれます：^[6]

• 2.A.3 -アミノ酸-ポリアミン-有機カチオン（APC）ファミリー
• 2.A.15 -ベタイン/カルニチン/コリントランスポーター（BCCT）ファミリー
• 2.A.18 -アミノ酸/オーキシンパーミアーゼ（AAAP）ファミリー
• 2.A.21 -溶質:ナトリウム共輸送体 (SSS) ファミリー
• 2.A.22 -神経伝達物質:ナトリウム共輸送体 (NSS) ファミリー
• 2.A.25 -アラニンまたはグリシン:カチオン共輸送体 (AGCS) ファミリー
• 2.A.26 -分岐鎖アミノ酸:カチオン共輸送体 (LIVCS) ファミリー
• 2.A.30 -陽イオン-塩素共輸送体（CCC）ファミリー
• 2.A.31 -陰イオン交換体（AE）ファミリー
• 2.A.39 -核酸塩基:カチオン共輸送体-1 (NCS1) ファミリー
• 2.A.40 -核酸塩基/アスコルビン酸トランスポーター（NAT）または核酸塩基:カチオン共輸送体-2（NCS2）ファミリー
• 2.A.42 -ヒドロキシ/芳香族アミノ酸パーミアーゼ（HAAAP）ファミリー
• 2.A.46 -ベンゾエート:H ⁺シンポーター (BenE) ファミリー
• 2.A.53 -硫酸パーミアーゼ（SulP）ファミリー
• 2.A.55 -金属イオン（Mn ²⁺ -鉄）トランスポーター（Nramp）ファミリー
• 2.A.72 - K ⁺取り込み酵素 (KUP) ファミリー
• 2.A.114 -推定ペプチド輸送体炭素飢餓 CstA (CstA) ファミリー
• 2.A.120 -推定アミノ酸パーミアーゼ（PAAP）ファミリー

ヒトではいくつかのAPCタンパク質が発現しており、それらはSLCタンパク質である。^{[3] [7] [2]} APCタンパク質を含む11のSLCファミリーがある：SLC4、5、6、7、11、12、23、26、32、36、および38。^[3]非定型SLC TMEM104もAPCクランにクラスター化されている。^[3]

十分に特徴付けられたヒト陰イオン交換体 1 (AE1) のトポロジーは、14 個の TMS (12 個の α ヘリカル TMS と 2 個の混合コイル/ヘリカル TMS) の UraA のようなトポロジーに準拠しています。機能的に特徴付けられた APC スーパーファミリーのすべてのメンバーは、頻繁に陰イオン:陰イオン交換を使用する AE ファミリーの一部のメンバーを除き、基質の蓄積に陽イオン共輸送を使用します。すべての新規エントリには、APC スーパーファミリーの特徴である 2 つの 5 または 7 TMS 繰り返し単位が含まれ、場合によっては、複製前の追加の結果として末端に余分な TMS が含まれます。CstA ファミリーには、最も大きな TMS のバリエーションが含まれます。機能的に特徴付けられた新しいメンバーは、アミノ酸、ペプチド、および無機陰イオンまたは陽イオンを輸送します。陰イオンを除き、これらは確立された APC スーパーファミリーのメンバーの一般的な基質です。活性部位 TMS は、可変ではあるものの保存された配置でグリシル残基が豊富です。

大腸菌のCadB （2.A.3.2.2）では、取り込みと排泄の両方に関与するアミノ酸残基、または排泄のみに関与するアミノ酸残基は細胞質ループと膜貫通セグメントの細胞質側に位置し、取り込みに関与する残基はペリプラズムループと膜貫通セグメントに位置している。^[8]親水性空洞は膜貫通セグメントII、III、IV、VI、VII、X、XI、およびXIIによって形成されると提案されている。^[8] APCスーパーファミリーメンバーの3D構造に基づいて、Rudnick（2011）は輸送経路を提案し、「ロッキングバンドル」メカニズムを示唆した。^{[6] [9] [10]}

大腸菌におけるカダベリン-リジンアンチポーター CadB (2.A.3.2.2) とプトレッシン-オルニチンアンチポーター PotE (2.A.3.2.1) の構造と機能は、アグマチン-アルギニンアンチポーター ( PDB : 3L1L ​)である AdiC (2.A.3.2.5) の結晶構造に基づくモデル構造を使用して評価されました。基質結合部位を含む CadB の中央空洞は PotE の中央空洞よりも広く、カダベリンとプトレッシンのサイズの違いを反映しています。CadB と PotE の中央空洞のサイズは、膜貫通ヘリックス 6 (TM6) とペリプラズムの角度に依存します。 CadBのTyr(73)、Tyr(89)、Tyr(90)、Glu(204)、Tyr(235)、Asp(303)、Tyr(423)、およびPotEのCys(62)、Trp(201)、Glu(207)、Trp(292)、およびTyr(425)は、アンチポート活性に強く関与している。さらに、CadBのTrp(43)、Tyr(57)、Tyr(107)、Tyr(366)、およびTyr(368)は、中性pHでのカダベリンの取り込みに優先的に関与しているのに対し、PotEのTyr(90)のみがプトレッシンの取り込みに優先的に関与している。結果は、CadBの中央空洞はTM2、3、6、7、8、10で構成され、PotEの中央空洞はTM2、3、6、8で構成されていることを示しました。中性pHではカダベリンのレベルがプトレッシンのレベルよりもはるかに低いため、ペリプラズム内のカダベリンの認識にはいくつかの残基が必要です。^[6]

直径約 45 Å のおおよそ樽型の AdiC サブユニットは、12 個の膜貫通ヘリックスから構成され、TMS1 と TMS6 は、膜貫通スパンの中央で短い非ヘリカル領域によって中断されています。^[11]相同体の生化学分析により、アミノ末端とカルボキシ末端は膜の細胞内側に配置されています。TM1 ～ TM10 は、細胞外溶液にさらされる大きな空洞を取り囲んでいます。これらの 10 個のヘリックスは、2 つの反転した構造反復で構成されています。AdiC の TM1 ～ TM5 は、膜面とほぼ平行な疑似 2 倍軸の周りを「逆さま」にした TM6 ～ TM10 とよく並びます。したがって、TMS1 は TMS6 と、TMS2 は TMS7 と、というように対になります。この反復には関与しないヘリックス TMS11 と TMS12 は、2,500 Å 2 のホモ二量体界面の大部分を提供します。 AdiCは、系統学的に無関係なNa ⁺結合型溶質トランスポーターの4つのファミリー、BCCT（2.A.15）、NCS1（2.A.39）、SSS（2.A.21）、NSS（2.A.22）で予想外に観察された共通のフォールドを反映しています。^{[6] [11]}

APCスーパーファミリーのメンバーによって一般的に触媒される輸送反応には以下のものがある：^[6]

溶質（出）+ nH ⁺（出）→ 溶質（入）+ nH ⁺ （入）。

溶質 1 (出力) + 溶質 2 (入力) ⇌ 溶質 1 (入力) + 溶質 2 (出力)。

これらの反応は家族によって異なる場合があります。

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