ヤン・シャンレイ

楊湘磊（ヤン・シャンレイ）は中国生まれのアメリカの分子生物学者。カリフォルニア州ラホヤにあるスクリプス研究所の教授。 ^{[1]彼女の研究は、mRNAの翻訳をサポートするという古典的な役割や、病気に寄与する無秩序なプロセスを超えて、}アミノアシルtRNA合成酵素の生理学的重要性を確立することに貢献しました。彼女は、2015年から2年に1回開催されている国際会議「健康と病気における翻訳機械」ゴードン研究会議^[2]を設立しました。彼女は、ナスダックに上場しているバイオテクノロジー企業である aTyr Pharma ^{[3]の共同設立に携わりました。}

楊翔雷は中国南部の長沙で、楊本濂（ヤン・ベンリアン）と谷秀兰（グー・シウラン）の次女として生まれました。楊の父親は彼女が生まれる前、中国東北部のハルビンにある人民解放軍軍事工学研究所の講師であり、彼女の姉の楊丹洲（ヤン・ダンジョウ）はそこで生まれました。1960年代の中ソ分裂として知られる共産中国とソ連の関係悪化により、全国規模の戦略的移転が行われ、楊の両親と姉は2600キロ以上離れた長沙に移住し、楊翔雷が生まれました。彼女の父親は長沙の国立国防科学技術大学で応用数学を教える教授になりました。科学技術を大いに尊敬していた彼女の両親は、幼い頃から姉妹が科学者になることを奨励しました。常に成績優秀だった姉とは違い、シャンレイは反抗的でやる気もなかった。北京の首都医学大学に進学した後、故郷に戻ったが、すぐに長沙には将来がないと判断した。姉の助けを借りて、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校のアンドリュー・HJ・ワン研究室の大学院生となり、DNA分子の原子構造を決定し、薬物のような小分子との相互作用を研究するために、NMRとX線結晶構造解析の両方の技術を学んだ。[4] 1999年、ヤンはイリノイ大学の^大学院生としてハーベイ・ヴァン・クリーブ研究賞を受賞した。ヤンは2000年に博士号を取得した。

• 1993年、北京首都医科​​大学、生体医工学学士
• 2000年、イリノイ大学アーバナ・シャンペーン校で生物物理学および計算生物学の博士号を取得

ヤンは博士課程の指導教官の強い勧めにより、スクリプス研究所のポール・シメルの研究室にポスドクとして加わった。シメル研究室は、細胞質でのタンパク質合成をサポートするために使用されるヒトアミノアシルtRNA合成酵素ファミリーのメンバー（チロシルtRNA合成酵素、TyrRS）が細胞外に分泌されることも発見したばかりだった。細胞外に分泌されると、タンパク質分解によって活性化され、細胞シグナル伝達の目的でサイトカインのような機能を放出する。^[5]ヤンがシメル研究室で最初に取り組んだプロジェクトは、このサイトカイン活性化の構造的根拠を理解するために、ヒトTyrRSの結晶構造を解明することだった。彼女は構造を無事に決定し^[6]、数百の結晶をスクリーニングした後、解像度を1.18 Åまで押し上げ、これはこれまでのアミノアシルtRNA合成酵素の原子構造の最高解像度であった。彼女の研究は、全長TyrRSの恒常的活性化形態につながるサイトカイン活性化のメカニズムを解明した。^[7]

ヤンは2005年にスクリプス研究所分子医学部の助教授に就任した。2008年に准教授に昇進し、2014年には終身在職権を持つ教授となった。^[1]スクリプス では、自身の研究室を運営しながら、この分野で科学的進歩を続けてきた。ヤンと彼女の研究室は、多くのヒトアミノアシルtRNA合成酵素（aaRS）の最初の結晶構造を解明した。これは、tRNA合成酵素のさまざまな機能の構造的基礎を提供しただけでなく、下等生物の対応するものと比較して、ヒトtRNA合成酵素に本質的に無秩序な領域（IDR）があることを明らかにした。ヤンは、これらのIDRが進化の過程でtRNA合成酵素の「ファンクショノーム」を拡大する上で重要な役割を果たしていると提唱した。^[8]

tRNA合成酵素の構造解析に取り組んでいる間、ヤン氏はこの分野における重大な知識のギャップに遭遇した。それは、tRNA合成酵素の「新しい」機能の生理学的役割であった。ヤン氏はヒトの疾患との関連を探した。彼女が最初に注目したのはシャルコー・マリー・トゥース病（CMT）と呼ばれる神経変性疾患だった。なぜなら、アミノアシルtRNA合成酵素はCMTの原因として最も大きな遺伝子ファミリーだからである。^{[9] [10]}ヤン研究室とその協力者は、CMTとの関係でアミノアシルtRNA合成酵素の標準的な酵素機能を広範囲に研究し、機能喪失による疾患メカニズムを除外した。^[11]その代わりに、彼らの研究は、tRNA合成酵素の調節機能の異常がCMT病の病因に決定的に寄与していることを確立し、^{[12] [13]}ヒトアミノアシルtRNA合成酵素の古典的な酵素活性を超えた新たな役割を明らかにした。セリルtRNA合成酵素（SerRS）に関する研究は、SerRSの酵素活性に不要な付加ドメインが脊椎動物の発生に不可欠である可能性があることを初めて実証した。^[14]

ヒトアミノアシルtRNA合成酵素の遺伝子に埋め込まれたこれらのより広範な生理学的役割の実証は、ヒト遺伝学の分野でパラダイムシフトを引き起こし、炎症性疾患、自己免疫疾患、^[15]癌、神経疾患^[16]など、さまざまなヒト疾患を治療するための新しい治療法の道を開きました。 2005年、シメルとヤンは、治療用途向けにtRNA合成酵素由来の分子を追求するバイオテクノロジー企業であるaTyr Pharma ^[3]を設立しました。

ヤン研究室は、血管生物学、循環器系、ストレス応答^[17] 、およびタンパク質恒常性^[18]におけるtRNA合成酵素の広範な制御的役割を明らかにし、生物全体、細胞、および分子のレベルでこれらの非標準的な機能の詳細なメカニズムの理解を提供しました。

ヤン氏は80本以上の査読付き論文を発表しており、3件の米国特許と9件の米国特許出願の発明者でもある。

• Yang XL、Wang AH。NMRによるA:AおよびT:Tミスマッチ塩基対を持つZZ DNAジャンクションの構造解析。生化学。1997;36(14):4258‐4267。^[4]
• Yang, XL; Skene, Robert J.; McRee, Duncan E.; Schimmel, Paul (2002). 「ヒトアミノアシルtRNA合成酵素サイトカインの結晶構造」米国科学アカデミー紀要99 (24): 15369–15374. ^[6]
• Yang XL, Otero FJ, Ewalt KL, et al. 結晶性ヒトtRNA合成酵素-tRNA複合体の2つの構造：タンパク質合成への影響​​。EMBO J. 2006;25(12):2919‐2929. ^[19]
• Yang XL, Kapoor M, Otero FJ, et al. ヒトtRNA合成酵素プロサイトカインの機能獲得変異活性化。Chem Biol . 2007;14(12):1323‐1333. ^[7]
• Zhou Q, Kapoor M, Guo M, et al. 多機能性を達成するためのヒトtRNA合成酵素活性部位の直交利用。Nat Struct Mol Biol . 2010;17(1):57‐61. ^[20]
• Guo M, Yang XL, Schimmel P. 翻訳を超えたアミノアシルtRNA合成酵素の新たな機能。Nat Rev Mol Cell Biol . 2010;11(9):668‐674. ^[21]
• He W, Zhang HM, Chong YE, Guo M, Marshall AG, Yang XL. 単一タンパク質上の分散した疾患原因性新形態変異は、同じ局所的な構造変化を促進する。Proc Natl Acad Sci USA . 2011;108(30):12307‐12312. ^[22]
• Fu G, Xu T, Shi Y, Wei N, Yang XL. tRNA制御によるヒトtRNA合成酵素の核内移行。J Biol Chem . 2012;287(12):9330‐9334. ^[23]
• Xu X、Shi Y、Zhang HM、et al。脊椎動物のtRNA合成酵素に付加されたユニークなドメインは血管の発達に必須である。Nat Commun。2012 ;3:681。2012年2月21日発行。^[24]
• Yang XL. アミノアシルtRNA合成酵素の機能拡張における構造的無秩序. Chem Biol . 2013;20(9):1093‐1099. ^[8]
• シ、イー。徐暁玲。張、銭。フー、広森。モー・ジョンイン。ワン、ジョージ・S;岸 修二;ヤン・シャンレイ (2014-06-17)。 「tRNA合成酵素はc-Mycに対抗して機能的な血管構造を発達させる」。eライフ。3 : e02349。^[14]
• Wei N, Shi Y, Truong LN, et al. 酸化ストレスはtRNA合成酵素を核へ誘導しDNA損傷を防ぐ。Mol Cell . 2014;56(2):323‐332. ^[17]
• He W, Bai G, Zhou H, et al. CMT2D神経障害はグリシルtRNA合成酵素のネオモルフィック結合活性に関連している。Nature . 2015;526(7575):710‐714. ^[10]
• Mo Z, Zhang Q, Liu Z, et al. Neddylationには活性化E2を保護するためにグリシルtRNA合成酵素が必要である。Nat Struct Mol Biol . 2016;23(8):730‐737. ^[18]
• Sun L, Gomes AC, He W, et al. G4:U69塩基対を持つ非同族tRNAへのアラニンミスチャージの進化的利益。J Am Chem Soc . 2016;138(39):12948‐12955. ^[25]
• Blocquel D, Li S, Wei N, et al. タンパク質の誤った相互作用を引き起こす可能性のある代替安定構造がtRNA合成酵素と末梢神経障害を結びつける。Nucleic Acids Res . 2017;45(13):8091‐8104. ^[26]
• Mo Z, Zhao X, Liu H, et al. シャルコー・マリー・トゥース神経障害における軸索輸送障害に関連する異常なGlyRS-HDAC6相互作用。Nat Commun . 2018;9(1):1007。2018年3月8日発行。^[27]
• Wei N、Zhang Q、Yang XL。神経変性シャルコー・マリー・トゥース病を事例としてアミノアシルtRNA合成酵素の新規機能を解明する。J Biol Chem . 2019;294(14):5321‐5339. ^[12]
• Blocquel D, Sun L, Matuszek Z, et al. CMT疾患の重症度は、患者細胞におけるヒスチジルtRNA合成酵素の変異誘発性オープンコンフォメーションと相関し、アミノアシル化の喪失とは相関しない。Proc Natl Acad Sci USA . 2019;116(39):19440‐19448. ^[11]
• Bervoets S, Wei N, Erfurth ML, et al. シャルコー・マリー・トゥース神経障害に関連する核局在アミノアシルtRNA合成酵素による転写調節異常。Nat Commun . 2019;10(1):5045. 2019年11月6日発行。^[13]