サイモン・ボールトン

サイモン・ジョセフ・ボールトン FRSは、 DNA修復の理解とDNA損傷に起因する癌の治療に重要な貢献をしたイギリスの科学者です。彼は現在、ロンドンのフランシス・クリック研究所のDSB修復代謝研究室の上級科学者およびグループリーダーを務めています。彼はまた、ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンの名誉教授でもあります。^{[4] [5] [6] [7]}

ボールトンはエディンバラ大学で分子生物学を学び、その後1994年から1998年までケンブリッジ大学でガードン研究所のスティーブ・ジャクソン教授の下で博士号を取得しました。 ^[8]ボールトンがDNAのメカニズムの研究を始めたのはケンブリッジ大学でした。彼はケンブリッジでの研究環境に初めて触れた時のことを「非常に影響を受けた」と語っています。^{[3] [9] [10]}

キャンサー・リサーチ・UKのウェブサイトでは、ボールトンの研究について次のように説明している。「人間のDNAは、体内で起こる化学反応や日常生活でさらされるものから常に攻撃を受けています。ほとんどの場合、DNA損傷は細胞によってうまく修復されます。しかし、DNAがすでに損傷している状態で細胞が成長し続けると、がんを引き起こす可能性があります。」ボールトンは、まずC.エレガンスと呼ばれる微小な線虫の内部でDNA損傷の修復を研究し、次にその研究結果を人間の細胞にまで広げることで、DNA損傷の修復について学んでいます。このアプローチにより、「線虫と人間のDNA損傷の修復に使用される遺伝子とタンパク質の間には驚くべき類似点があることが明らかになりました。DNA損傷修復のこの基本的なプロセスを研究することで、研究者はシステムの欠陥ががんを引き起こす仕組みを理解するのに貢献しました。」^[11]

ボルトン自身は、DNA 損傷応答研究所での研究について次のように説明しています。「DNA は、損傷を受けやすい非常に反応性の高い分子です。幸いなことに、細胞は特定の種類の DNA 損傷を修復するのに非常に効率的な特殊な修復プロセスを発達させています。DNA 損傷を正しく修復できないと、突然変異が起こり、老化や癌の原因となります。実際、DNA 損傷を修復する遺伝子の欠陥は、ファンコニ貧血やブルーム症候群など、多くの遺伝性老化/癌素因症候群の根本原因です。私の研究室の焦点は、新しい DNA 修復遺伝子を特定し、有糸分裂細胞と減数分裂細胞の DNA 修復でどのように機能するかを理解し、これらのプロセスの欠陥が癌などの人間の病気にどのように影響するかを判定することです。私たちの研究によって、DNA 修復がどのように機能するか、また DNA 修復が損なわれると、人間の癌/老化や不妊症にどのように影響するかについての理解が深まることを願っています。」^[12]王立協会によれば、ボルトンの研究は理解においていくつかの大きな進歩をもたらし、新たな癌治療法の開発の可能性に関して非常に有望視されている。^[13]

DNA は反応性が高く、日常生活でさらされるものからダメージを受けやすい。幸いにも、DNA は自己修復能力を持つプロセスを進化させてきた。^[14]ダメージが修復されずに成長し続けると、突然変異が起こり、老化や癌を引き起こす。Boulton は、これらの新しい DNA 修復遺伝子を特定し、これらの遺伝子が DNA 内でどのように機能するかを理解し、これらのプロセスの欠陥が人間の病気にどのように影響するかを判断する責任がある。^[14]これらのタスクを実行するために、Boulton は C. elegans と呼ばれる特定の線虫内の DNA 損傷修復を研究し、次にこれらの発見を人間の細胞に拡張する。このプロセスを通じて、彼は「線虫と人間の DNA 損傷を修復するために使用される遺伝子とタンパク質の間には驚くべき類似点がある...DNA 損傷修復のこの基本的なプロセスを研究することで、研究者はシステムの欠陥がどのように癌につながるかを理解するのに役立った」。^[15]ボルトンの研究は、新たな癌治療法の開発の可能性に関して非常に有望視されているいくつかの大きな進歩をもたらしました。^[1]

ボルトンの研究に関する論文は、ネイチャー^[16]、 [ ^17] サイエンス^[18] セル^[19]、^{[20] [21]}モレキュラーセル^{[14] [22]}など、数多くの主要な科学雑誌に掲載されています。

ケンブリッジ大学で博士号を取得後、ボルトンは欧州分子生物学機構とハーバード大学医学部のヒューマン・フロンティア・サイエンス・プログラムから資金提供を受けたポスドク研究員を務めた。最初はマサチューセッツ総合病院がんセンターのニコラス・ダイソン教授のもとで働き、その後ハーバード大学医学部のダナ・フェイバーがん研究所のマーク・ヴィダル教授のもとで働いた。^[8] 2002年、ボルトンはCancer Research UKに参加し、ロンドン研究所、クレア・ホール研究所、サウス・ミムズ、ハートフォードシャーで働いた。そこで自身の研究グループを設立し、2007年に上級科学者に昇進した。^[23]彼はGenes & Development の編集委員会のメンバーである。^[24]

ボルトンの博士課程の指導教官であるスティーブン・P・ジャクソンは、ボルトンがDNA修復、ゲノム不安定性、および癌の分野で独創的な貢献をすることができた理由は、ボルトン独自のアプローチの組み合わせにあると述べている。^[3]ボルトンの業績の中には、遺伝子RTEL1がゲノム安定性と癌に影響を及ぼし、毒性組換えに対抗する抗組換え酵素として機能するという発見がある。さらに、彼と彼のチームはPBZモチーフを発見し、ALC1（Amplified in Liver Cancer 1）がDNA修復に必要なポリ（ADP-リボース）活性化クロマチンリモデリング酵素であること、ポリ（ADP-リボシル）化（PAR）がタンパク質の翻訳後修飾であり、タンパク質相互作用と特定のタンパク質標的のリクルートメントの媒介に重要な役割を果たすことを突き止めた。^[3]

また、彼はファンコニ貧血タンパク質FANCMとFAAP24がDNA損傷に対するチェックポイントキナーゼシグナル伝達（ATR）に必要であることを発見し、ファンコニ貧血細胞のDNA修復欠陥は非相同末端結合を阻害することで抑制できることを明らかにした。^[3]彼はまた、新たに同定されたヘリカーゼRTEL1が相同組換え（HR）による二本鎖DNA切断の修復に重要な役割を果たすことを実証した。この発見は治療上大きな意義があり、すでに治療法の開発につながり、現在臨床試験中の薬剤がある。^{[25] [26]}

ボールトンの研究室で行われた発見は、新たな治療法につながりました。ALC1 に関する発見は、肝臓がんの治療に大きな影響を及ぼす可能性があります。さらに、ファンコニ貧血タンパク質に関する発見は、NHEJ 阻害剤がファンコニ貧血患者のがん素因を抑制するのに役立つ可能性があることを示唆しています。^[3]

ボールトンは2006年に生化学会からコルワースメダル^[2]を受賞し、 ^[3] 2008年にはEACRの年間最優秀若手がん研究者賞講演者に選ばれた。彼はDNA損傷、特にRTEL1に関する研究で2008年にエッペンドルフ/ネイチャー若手研究者賞を受賞した。^{[25]彼は2009年に}欧州分子生物学機構（EMBO）の会員となり、2010年に王立協会ウォルフソン研究功労賞を受賞した。彼はDNA修復メカニズムに関する研究で2011年にEMBOゴールドメダルを受賞した。選挙委員会は「ゲノム不安定性を研究するためのモデルシステムとして線虫C.エレガンスを確立した彼の先駆的な役割に特に感銘を受けた」と述べた。^[3] 2011年、ボールトンは王立協会が毎年授与する栄誉である王立協会フランシス・クリック賞講演者に選ばれた。^[27]彼はDNA修復の分野での功績が認められ、この栄誉に選ばれた。^[23]ボールトンは2012年に医学アカデミーのフェローに選出された。^{[28] 2013年、ボールトンは}がん研究におけるポール・マークス賞を受賞した。この賞はがんの理解に多大な貢献をしているがん研究の新世代のリーダーを表彰するものである。^{[29] [30]}彼は2022年5月に王立協会のフェローに選出された。 ^[31]