原発性色素性結節性副腎皮質疾患

原発性色素性結節性副腎皮質疾患
その他の名前	PPNAD について
副腎摘出術後のPPNADにおける副腎の肉眼的外観

原発性色素性結節性副腎皮質疾患( PPNAD ) は、1984 年に Carney らによって初めて造語されました。この疾患は、Carney 複合(CNC) と関連して発生することがよくあります。CNC は、内分泌機能亢進を引き起こす異常な腫瘍の形成を伴うまれな症候群です。

PPNADは副腎皮質の肥大により発生し、下垂体ホルモンACTHとは無関係にクッシング症候群を引き起こします。^[1]

PPNADは、血中コルチゾール値が高くなる稀な原因であり、ACTH非依存性クッシング症候群として現れることが多い。^{[2] [3]} PPNADの影響は周期的であることが多いため、クッシング症候群の症状は常に重篤とは限らず、診断が複雑になることがある。^[4]クッシング症候群の典型的な症状には、急速な中心部の体重増加、腫れた赤い顔、脂肪沈着による首の後ろの水牛背などがある。クッシング症候群の皮膚の変化には、皮膚が薄くなり、あざができやすくなり、皮膚のひだに線条や色素沈着が現れる。ホルモンの変化により多毛症、男性の乳房組織の形成、女性の月経停止、男女ともに不妊症になることがある。コルチゾール値の上昇は、不安やうつ病、不眠症などの心理的障害につながる可能性がある。骨の健康が悪化し、クッシング症候群の人の骨折リスクが増加する可能性がある。 ^[5] PPNADは、小児や青年期にクッシング症候群を引き起こすことが多いという点で独特です。^[3]クッシング症候群の他の症状に加えて、ACTH抑制による成長の中断により、患者は低身長になることがあります。^[5]

PPNAD 患者の 90% はカーニー コンプレックスと関連しています。^[要出典]カーニー コンプレックスは通常遺伝性ですが、散発的に発生することもあります。^[6]カーニー コンプレックスの目に見える兆候は、異常な皮膚の色素沈着です。また、皮膚や乳房にしこりとして現れる粘液腫や、心臓に存在することの多い粘液腫もあり、複数の心血管系の問題につながる可能性があります。 ^[7] PPNAD とカーニー コンプレックスの強い関連性により、PPNAD 患者の大多数はこれらの兆候や症状のいくつかを示します。^[要出典]

PPNAD は、カーニー コンプレックス (CNC) に起因する内分泌症状であり、症候群性または孤立性の場合があります。孤立性 PPNAD の主な原因は、17q22-24 に位置する PRKAR1α の変異です。これは、タンパク質キナーゼ A の調節性 R1α サブユニットをコードする遺伝子です。生殖系列ヘテロ接合性 PRKAR1α 不活性化変異は、クッシング症候群に罹患している CNC 患者の 80% に存在します。^[8] CNC を引き起こす可能性のある PRKAR1α 遺伝子の変異は 117 以上あり、これらの変異の多くは未熟な終止コドンを生成するため、PRKAR1α タンパク質が完全に失われます。CNC 患者は、エクソン 6 スキッピングを引き起こすスプライス サイト変異の後に、腫瘍や白血球で検出された異常に短い PRKAR1α タンパク質を持つ患者も発見されています。^[9]したがって、ハプロ不全とPRKAR1αの完全な喪失の両方が、cAMPシグナル伝達経路の破壊により、PPNAD患者で観察されるPKA活性の増加につながる可能性がある。^[要出典]

Sahut-Barnola らはマウスモデルを使用して、副腎皮質の細胞から Prkar1a 遺伝子を特異的にノックアウトし、マウスがその後下垂体とは無関係にクッシング症候群を発症することを観察しました。また、この変異により PKA 活性が上昇することも観察しました。^{[引用が必要]}

R1αの喪失により、成人の副腎は両側で過活動と過形成を起こし、その中の胎児副腎細胞は維持されずに拡大したようでした。これにより腫瘍の成長が確立されました。このマウスKOモデルは、ヒトのPPNAD症例で起こることを表現型的に模倣しています。^[10]

2q31-5に位置するPDE11A4の不活性化も、PRKAR1α変異のないPPNAD患者で確認されている。PDE11A4は、cAMPシグナル伝達経路のもう一つの参加者であるホスホジエステラーゼ11A4をコードする遺伝子である。^[11]

診断は通常、すでに疑われているクッシング症候群の原因を調査することで行われます。PPNAD 患者に見られる高レベルのコルチゾールは、デキサメタゾンを投与しても抑制されず (デキサメタゾン抑制試験)、MRIまたはCT画像では下垂体に異常は見られません。ACTH を測定すると、患者のクッシング症候群の原因が ACTH 非依存性であることが確認されます。クッシング症候群の性質自体は周期的であるため、PPNAD の診断はますます困難になる可能性があります。^[12]

PPNADの診断は、CTスキャンの所見が一定せず、正常に見えたり、片側の副腎病変を示唆したりすることがあり、正しい診断を妨げるため、術前に決定することが困難な場合があります。NP-59シンチグラフィーは、病気の両側性の性質を特定するのに特に有用である可能性があります。^[13]

どちらの場合も結節がはっきりと見えるため、肉眼的および組織学的診断マーカーが明確であるため、遺伝子検査は診断に必要ありません。PPNADの家族歴が陽性の場合、有糸分裂像などの異常な組織学的所見と関連していることが示されており、これがさらに診断を妨げる可能性があります。腹部CTスキャンと下垂体窩MRIで明らかな異常が見られない場合は、副腎摘出術が行われることがあります。^[12]

診断後、患者を継続的に監視することが重要です。PPNADの最も一般的な治療法は、両側腹腔鏡下副腎摘出術です。これは、両方の副腎を小さな切開で除去する手術です。^[2] この治療を受けた患者には、ミネラルコルチコイドとグルココルチコイドステロイドが処方されます。これらは自然に生成されなくなるためです。^[14] これは、1984年以来使用され、改良されてきた治療法です。^[15]