ケック非対称アリル化

有機化学において、ケック不斉アリル化は、アルデヒドへのアリル基の求核付加を伴う化学反応である。触媒は、ルイス酸としてチタンを含むキラル錯体である。触媒のキラリティーは立体選択的付加を誘発するため、生成物の第二級アルコールは、触媒の選択に基づいて予測可能な絶対立体化学を持つ。この名前の反応は、ゲイリー・ケックにちなんで名付けられている。

ケック不斉アリル化は、天然物の合成に多くの応用があり、^[1] (−)-グロエオスポロン、^[2]エポチロンA、^[3]スポンジスタチンのCDサブユニット、^[4]リゾキシンAのC10-C20サブユニット、^[5]ケックアリル化は、ホルボキサゾールやブリオスタチン1などの生成物に含まれる置換基である、エナンチオ選択的な置換テトラヒドロピランの形成にも利用されている。^[6]

^{E. タグリアヴィーニ[誰? ]}と K. ミカミ^{[誰? ]}のグループも、ケック グループと同じ年に Ti(IV)–BINOL 錯体を用いたこの反応の触媒作用を報告しましたが、^{[7] [8]ケックの発表では、より高いエナンチオ選択性とジアステレオ選択性が報告されており、ミカミの手順のように 4 オングストローム}の分子ふるいを使用したり、タグリアヴィーニの手順のように過剰な BINOL を使用したりする必要はありませんでした。^[9]

ケックの立体選択性と触媒調製の単純さに関する初期の成功は、BINOL の他の構造類似体の開発、反応速度を高めるための化学量論的添加剤の使用、置換スタンナン求核剤を含むように反応の範囲を広げるなど、反応設計の多くの改善につながりました。

このアリル化のメカニズムは完全にはわかっていないが、二座配位BINOL-Ti錯体によるアルデヒドの活性化、続いてアルデヒドへのアリル配位子の付加、トリブチルスズの除去、そして金属交換反応によるTi錯体の再生というサイクルが提案されている。^{[10] [11]}

ケックが行った研究とファラーと同僚らによる追跡調査では、生成物のエナンチオマー純度とBINOLのエナンチオマー純度の間に正の非線形効果（NLE）が相関していることが示された。これらの観察結果は、二量体メソキラル触媒はホモキラル二量体よりも活性が低く、観察されたキラル増幅につながることを示唆している。^{[10] [11]}

コーリーと同僚は、変換の絶対立体化学を説明するCH-O水素結合モデルを確立した。 ^[12]

同様のBINOL-Ti(IV)錯体を用いて不斉アリル化を行ったタグリアヴィーニグループは、初期の成功に続き、様々なエナンチオ純粋な置換ビナフチル配位子を合成した。以下に示すこれらの置換ビナフチルの中で最も成功したものは、Ti(OiPr)2Cl2金属錯体を用いてアルデヒドにアリルトリブチルスズを付加した場合に92%の生成物エナンチオマー過剰率を与えた。^[13]

ブレンナグループは、以下に示すビノール類似体の合成法を開発しました。^{[これは？ ]}これは非常に簡単にエナンチオマーに分解でき、立体選択的ケックアリル化の不斉補助剤として使用でき、場合によっては(R)-BINOL触媒アリル化よりも最大4%のエナンチオマー過剰率の向上を示しました。^[14] さらに、開発された補助剤は古典的なBINOLと同様のNLEを示し、エナンチオ不純な量を使用できるようになりました。

前述の研究で反応のキラル増幅を解明したファラーのグループは、キラル中毒戦略におけるジイソプロピル酒石酸塩の使用も開発しました。ジイソプロピル酒石酸塩、ラセミ体のBINOL、Ti(OiPr)4、フェニルアルデヒド、アリルトリブチルスズを使用することで、最大91%のエナンチオマー過剰が得られました。^[11]

吉田らは、均一で回収しやすい触媒系として機能する樹枝状ビナフトールの合成を開発し、ケックのアリル化条件を用いてホモアリルアルコールを形成できることを示した。^[15]

丸岡と紀井は、ルイス酸とアルデヒド間のMO結合回転を制限してエナンチオマー過剰率を向上させることを目的として、アルデヒドのアリル化用の二座Ti(IV)ビノール配位子を開発した。二座配位子には2つのチタン、ビノール、および芳香族ジアミン結合部分が含まれており、最大99%のエナンチオマー過剰率を示した。^[16] 立体選択性の向上は、チタンからのカルボニルの二重活性化によってもたらされると提案されており、この仮説は、2,6-γ-ピロン基質に関するC13 NMRおよびIR分光法の研究によって裏付けられている。MO回転が制限されているという最も説得力のある証拠は、トランス-4-メトキシ-3-ブテン-2-オンに関するNOE NMR研究から得られている。遊離エノンおよび単座Ti(IV)と錯体を形成したエノン中のメトキシビニルプロトンの放射はs-シスおよびs-トランス配座を示すが、二座Ti(IV)錯体中のエノンの放射は主にs-トランス配座を示した。2003年に、このグループはこの二座触媒を用いたアリル化戦略をケトンにまで拡張した。^[17]

アリル化反応の2つの重要なステップは、アリルフラグメントのSn-C結合の切断と、Ti(IV)触媒の再生を促進するためのO-Sn結合の形成です。Chan Mo-Yuと同僚は、これらの両方のステップを促進し、同時に反応速度を上げ、必要な触媒投与量を減らすアルキルチオシラン促進剤を開発しました。^[18]フェニルアルデヒドとアリルトリブチルスズのカップリングでは、10モル％のBINOL-Ti(IV)触媒を使用して91％の収率と97％のエナンチオマー過剰のホモアリルアルコールが得られましたが、アルキルチオシランを添加してわずか5モル％の触媒を使用した場合は、80％の収率と95％のエナンチオマー過剰のホモアリルアルコールが得られました。

1996年、BruecknerとWeigandは、このアリル化化学の応用範囲を、複素環を含むものも含めたベータ置換スタンナンにまで広げ、さまざまなチタンアルコキシド、予備混合時間、反応温度を研究した。^[19]発見された最適条件は、10mol%のTi(OiPr)4またはTi(OEt)4、20mol%のエナンチオ純粋なBINOLで、予備混合時間は2時間で、最大99%のエナンチオマー過剰率を与えた。