等径線（遺伝学）

遺伝学において、アイソコアとは、 GC 含有量、つまりグアニン(G) とシトシン(C) 塩基の均一性が高いゲノムDNAの大きな領域(300キロベース以上) を指します。ゲノム内の塩基の分布はランダムではありません。ゲノムの領域によって GC 塩基対の量が異なり、領域は含まれる GC 塩基対の割合によって分類および識別できます。

ベルナルディと同僚は、熱融解法と密度勾配遠心分離法を用いて、脊椎動物ゲノムの組成の不均一性に初めて気づいた。^{[1] [2] [3]}勾配遠心分離法によって抽出された DNA 断片は後に「アイソコア」と名付けられ、^[4]その後「非常に長い (200 KB をはるかに超える) DNA セグメント」であり、「塩基組成がかなり均質で、グアニン-シトシン (GC) 含有量の違いによって区別される少数の主要なクラスに属する」と定義されるようになった。^[3]その後、アイソコアは「大きくなり」、「サイズが 300 kb を超える」と主張された。^{[5] [6]}この理論は、ゲノムのアイソコア組成が「温血」(恒温動物) 脊椎動物と「冷血」(変温動物) 脊椎動物の間で著しく異なることを提唱し^[3]、後にアイソコア理論として知られるようになった。

等容積体理論は、「温血」脊椎動物（哺乳類と鳥類）のゲノムは、GCに富む等容積体を持たないとされる「冷血」脊椎動物（魚類と両生類）のゲノムとは対照的に、GCに乏しい構成とGCに富む構成が交互に現れる長い等容積体のモザイクであると主張した。^{[3] [7] [8] [9] [10] [11]}これらの発見は、ゲノム構造を体温に帰する熱力学的安定性仮説によって説明された。ゲノムGC含有量の増加はDNA、RNA、およびタンパク質を熱による分解から保護できるため、GCに富む等容積体は環境圧力への適応の一形態であると主張された。 ^{[3] [4]} その魅力的な単純さにもかかわらず、熱力学的安定性仮説は繰り返し誤りであることが示されてきた^{[12] [13] [14]} 。^{[15] [16] [17] [18] [19]}多くの研究者は、脊椎動物における温度とGC含有量の間には関係がないことを実証したが、^{[17] [18]}一方で、ワニ、両生類、魚類などの「冷血」脊椎動物にはGCに富む領域が存在することを実証した研究者もいる。^{[14] [20] [21] [22]}

等分体理論は、脊椎動物ゲノム内のヌクレオチド組成の不均一性を特定し、哺乳類や鳥類などの「温血」脊椎動物のゲノムが等分体のモザイクであると予測した最初の理論である (Bernardi et al. 1985)。たとえば、ヒトゲノムは、L1、L2、H1、H2、H3 の 5 つの構成ファミリーに属する低 GC 含有量と高 GC 含有量の等分体が交互に並ぶモザイクとして説明され、それぞれの GC 含有量の範囲は、<38%、38%-42%、42%-47%、47%-52%、>52% であると言われている。^[23]

等容積理論の主な予測は次のとおりです。

• タンパク質コード遺伝子の3番目のコドン位置（GC3）のGC含量は、対応する遺伝子を埋め込むアイソコアのGC含量と相関している。^[23]
• 温血脊椎動物のゲノム構成は、主にGCに富む等分体のモザイクである。^{[24] [25]}
• 冷血脊椎動物のゲノム構成は、温血脊椎動物に比べてGC含有量が低く、組成の異質性が低いという特徴がある。均質領域は、温血脊椎動物のゲノムが達成する高いGCレベルには達しない。^{[24] [25]}

中立派と選択派の論争では、アイソコアの形成を説明する2つの相反する説明が激しく議論された。最初の見解は、アイソコアは中立モデルと一致するゲノム領域間の可変的な突然変異プロセスを反映しているというものである。^{[26] [27]}あるいは、アイソコアは、特定の遺伝子に必要な特定の構成環境に対する自然選択の結果として仮定された。^[28]選択派の見解からは、熱力学的安定性仮説^{[6] [29]}や偏った遺伝子変換仮説^[27]など、いくつかの仮説が派生している。これまでのところ、ゲノム構造を包括的に説明する理論はなく、このトピックは依然として議論が続いている。

等芯理論は、長年にわたり分子進化における最も有用な理論の 1 つとなりました。これは、進化の枠組みの中で脊椎動物ゲノムの広範囲にわたる構成の異質性を説明する最初の、そして最も包括的な試みでした。等芯モデルは初期のころは関心を集めていましたが、近年では、この理論の方法論、用語、予測が疑問視されています。

この理論は完全なゲノムの配列が解読される前の20世紀に提唱されたため、ほぼ30年間完全に検証することができませんでした。21世紀初頭に最初のゲノムが利用可能になったとき、アイソコアはヒトゲノムに も他の哺乳類ゲノムにも存在しないことが明らかになりました^{[30] 。 [31]}アイソコアが見つからないと、多くの人がアイソコアの存在そのものを攻撃しました。^{[30] [32] [33] [34] [35]}アイソコアの最も重要な予測因子であるGC3は、近くのゲノム領域のGC含有量を予測する力がないことが示され^{[36] [37]}、多くのアイソコア研究の基礎となった30年以上の研究の結果を否定しました。アイソコアの提唱者は、その用語が誤解されていると反論した^{[23] [38] [39]} 。アイソコアは「均質」ではなく、むしろ5kbスケールのGCに富む領域（特に）の不均質な性質を持つかなり均質な領域であるため、^[40]すでに拡大している混乱をさらに深めるだけだった。この継続的なフラストレーションの原因は、アイソコアが長くて均質であるという曖昧な定義により、研究者の中には「アイソコア」を発見する人もいれば、それを却下する人もいるが、どちらの陣営も同じデータを使用している。

この論争の残念な副作用は、「等容積体のモザイク」を明らかにできなかった矛盾する発見に続いて、等容積体が頻繁に再定義され、再ラベル付けされる「軍拡競争」であった。^{[23] [32] [34]}この論争とそれに続く用語と方法論の混乱の残念な結果は、科学界による等容積体への関心の喪失であった。等容積体の文献で最も重要な中核概念である熱力学的安定性仮説が否定されたとき、この理論は魅力を失った。今日でも、等容積体の明確な定義はなく、等容積体を検出するアルゴリズムも存在しない。^[41]等容積体は、GC含有量曲線の目視検査によって手動で検出されるが、^[42]このアプローチは科学的価値がなく、独立したグループによる再現が難しいため、研究結果は依然として論争の的となっている。

等容積体に関する研究は事実上ほとんどの科学者によって放棄されたため、最新のゲノム研究に従ってゲノムの構成組織を説明する代替理論が提案されました。構成ドメインモデルは、ゲノムを短いドメインと長いドメインの均質および非均質ドメインの寄せ集めとして描写します。^[35]この理論では、「構成ドメイン」を、計算セグメンテーションアルゴリズムによって決定される異なる GC 含有量を持つゲノム領域と定義しています。^[35]構成ドメインの均質性は、F テストを使用してそれらが存在する染色体の均質性と比較され、テストの結果に基づいて、それらを構成的に均質なドメインと構成的に非均質なドメインに分けます。十分に長い (≥ 300 kb) 構成的に均質なドメインは、等容積体または等容積体ドメインと呼ばれます。これらの用語は、等容積体ドメインと非等容積体ドメインを明確に区別するため、文献と一致しています。

ヒトゲノムの包括的な研究により、ゲノムの3分の2が多数の短い構成の同質ドメインと比較的少数の長いドメインの混合物であるゲノム構成が解明されました。ゲノムの残りの部分は非同質ドメインで構成されています。カバー率に関して言えば、構成の同質ドメインの総数のわずか1％が「アイソコア」とみなされ、ゲノムの20％未満をカバーしています。^[35]

この理論は誕生以来、広く注目を集め、12を超える新しいゲノム配列研究から得られた知見を説明するために広く利用されてきた。^{[31] [43] [ 44] [45] [46] [ 47] [48] [49] [50]}しかし、どのような進化の力が構成ドメインの構造を形成したのか、異なる種間でどのように異なるのかなど、多くの重要な疑問が未解決のまま残っている。