MIPEP

ミトコンドリア中間ペプチダーゼは、ヒトではMIPEP遺伝子によってコードされる酵素である。^{[ 5 ]}このタンパク質は、ミトコンドリア転座ペプチドを持つ核コードミトコンドリアタンパク質、特にOXPHOS関連タンパク質の成熟過程に関与するヒトミトコンドリアタンパク質輸送機構の重要な構成要素である。^{[ 6 ]}

MIPEPは、一般的なミトコンドリアプロセシングペプチダーゼ（MPP）と協調して働き、モチーフXRX(f)(F/L/I)XX(T/S/G)XXXX(f)で特徴付けられる特定のクラスの核コード前駆体タンパク質の成熟において重要な役割を果たします。^{[ 8 ]}最初に、ペプチダーゼMPPは、R残基から2つのペプチド結合の位置で前駆体を切断し、タンパク質のN末端に典型的なオクタペプチドを残します。その後、MIPがオクタペプチドを切断し、処理されたタンパク質の最終的な成熟を完了します。^{[ 9 ] [ 10 ]}最近の研究では、ミトコンドリア中間ペプチダーゼが膜貫通型受容体NotchをS5部位で分解し、Notchタンパク質の成熟を助けることができることが示されました。 ^{[ 11 ]}

中国人を対象としたGWAS（ゲノムワイド関連研究）研究では、強度近視と染色体バンド領域13q12.12の変異との間に有意な関連が報告されている。MIPEP遺伝子とC1QTNF9B遺伝子は同じ遺伝子座に位置し、網膜および網膜色素上皮（RPE）で発現していると考えられ、強度近視と関連している可能性が高い。^{[ 12 ]}しかし、MIPEPと近視を結びつける機能的な証拠はまだ提供されていない。

MIPEPの二対立遺伝子病原性変異は、乳児期または幼児期に筋緊張低下（筋緊張低下）と、左室非圧密化と呼ばれるまれなタイプの心筋症を呈する。白内障もみられることがある。これまでに報告された4人の患者では、心筋症は進行性で、生後数年以内に死亡に至る。^{[ 13 ]}

最近の証拠は、肥満マウスから分離した初代脂肪細胞や3T3-L1脂肪細胞を含むインスリン抵抗性脂肪細胞において、MIPEPが一貫して減少していることを示している。興味深いことに、脂肪組織におけるMIPEPの欠失は、食事誘発性肥満および代謝機能障害に対する保護効果をもたらす。^{[ 14 ]}これらの知見は、肥満の分野だけでなくミトコンドリア生物学にも重要な意味を持ち、ミトコンドリアプロテアーゼがこれまで想定されていたよりも複雑な役割を果たしていることを示唆している。

ミトコンドリア中間プレシークエンスプロテアーゼ（MIP）遺伝子MIPEPの欠損によって引き起こされる常染色体劣性神経筋疾患のヒト臨床表現型の記述は、筆頭著者Mohammad Eldomeryと上級責任著者V. Reid Suttonを含むグループによって2016年にGenome Medicine誌で初めて報告された。対象者は生後5ヶ月半で左室非圧密心筋症（LVNC）とWolf-Parkinson-White症候群と診断された。この心臓表現型の病因を特定するために、臨床全エクソームシーケンスを含む一連の検査が実施された。臨床診断検査室では既知の疾患関連遺伝子に病原性変異が特定されなかったため、エクソームデータの再解析は、ベイラー・ジョンズホプキンス大学メンデル遺伝学センターの一員としてMohammad Eldomery博士によって実施された。酵母や他の生物ではミトコンドリアタンパク質処理に重要な役割を果たすことが知られているMIPEP遺伝子に、両アレル変異が同定された。LVNCは他のミトコンドリア疾患でも見られるため、この遺伝子が最有力候補と考えられた。ベイラー遺伝子研究所の臨床データベースを照会し、 MIPEP遺伝子をGeneMatcherに提出したところ、3家系から他に4人の罹患者がMIPEP遺伝子に両アレル変異を有することが確認された。4人全員の表現型は、重度の筋緊張低下と発達遅延を伴うLVNCであった。最初の症例を除き、罹患者全員が2歳未満で心不全により死亡した。罹患者の一部には、痙攣や白内障も認められた。MIPEP遺伝子の変異には、ミスセンス変異、ストップ変異、およびMIPEP遺伝子を含む1.4メガベースの欠失が含まれていた。