センドR

CendR（C末端ルール）は、ニューロピリン1との相互作用を通じて細胞への取り込みと血管透過性を制御する位置依存性タンパク質モチーフである。^[1] CendRモチーフはコンセンサス（R/K）XX（R/K）を持ち、2番目の基本残基がC末端に露出している場合にのみ受容体と相互作用することができる。

作用機序

C末端CendRモチーフは、広く発現しているニューロピリン-1受容体と結合して、血管透過性の増加と、エンドサイトーシス/エキソサイトーシス輸送機構による組織実質への浸透を引き起こします。 ^[2] CendR経路は、既知のエンドサイトーシス経路とは異なるエンドサイトーシスステップから始まります。これはマクロピノサイトーシスに最も似ていますが、マクロピノサイトーシスとは異なり、CendR経路は受容体（ニューロピリン）によって開始され、その活動は細胞または組織の栄養状態によって制御されます。^[3] CendRは、エネルギーを必要とする能動輸送プロセスです。^[4]これは血管外漏出に限定されず、細胞間輸送を介した組織実質への浸透も含まれます。C末端が露出していないCendR要素は、ニューロピリン-1に結合できません。しかし、このような潜在的 CendR 要素は、タンパク質分解による切断 (例えば、フーリン、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子、および適切な基質特異性を持つ他のプロテアーゼによる) によって活性化される可能性があります。

臨床的意義

CendR経路は、結合して同時投与される抗がん剤の腫瘍への輸送を強化するために使用されます。腫瘍浸透ペプチド（TPP、潜在性CendRモチーフを含む腫瘍ホーミングペプチドのクラス）は、主要な腫瘍特異的受容体への結合、CendR要素のタンパク質分解活性化、およびNRP-1への結合による組織間輸送経路の活性化を含む3段階のプロセスを通じて、腫瘍特異的輸送を活性化します。^[5] Lisata TherapeuticsによってLSTA1として開発された臨床段階のプロトタイプCendRペプチドiRGDは、固形腫瘍を循環抗がん剤に一時的にアクセスしやすくして治療指数を高めるために使用されています。SARS-CoV2コロナウイルスを含むいくつかのウイルスも、細胞侵入と組織浸透にCendRシステムを使用しており、このシステムを持つウイルスはより毒性が強く致命的であることが知られています。^[6]

参考文献

^ Ruoslahti E (2017 年 2 月). 「腫瘍透過性ペプチドによる薬物送達の改善」. Advanced Drug Delivery Reviews . 110–111 (Supplement C): 3–12. doi :10.1016/j.addr.2016.03.008. PMC 5045823. PMID 27040947 .
^ Teesalu T, Sugahara KN, Kotamraju VR, Ruoslahti E (2009年9月). 「C末端ルールペプチドはニューロピリン1依存性の細胞、血管、組織浸透を媒介する」.米国科学アカデミー紀要. 106 (38): 16157–62. Bibcode :2009PNAS..10616157T. doi : 10.1073/pnas.0908201106 . PMC 2752543. PMID 19805273 .
^ Pang H、Braun GB、Friman T、Aza-Blanc P、Ruidiaz ME、Sugahara KN、Teesalu T、Ruoslahti E (2014 年 10 月)。「ニューロピリン-1を介して開始され、栄養素の利用可能性によって調節されるエンドサイトーシス経路」。ネイチャーコミュニケーションズ。3 (5): 4904。ビブコード:2014NatCo...5.4904P。土井: 10.1038/ncomms5904。PMC 4185402。PMID 25277522。
^ 菅原 KN、ティーサル T、カルマリ PP、コタムラジュ VR、エイジミー A、ジラール OM、ハナハン D、マットレイ R、ルオスラティ E (2009 年 12 月)。「化合物およびナノ粒子の腫瘍への組織浸透送達」。がん細胞。16 (6): 510-20。土井：10.1016/j.ccr.2009.10.013。PMC 2791543。PMID 19962669。
^ Teesalu T、 Sugahara KN、Ruoslahti E (2014年8月) 。「腫瘍透過ペプチド」。Frontiers in Oncology。3 ( 3 ): 216。doi : 10.3389/ fonc.2013.00216。PMC 3753659。PMID 23986882。
^ Balistreri G、Yamauchi Y、Teesalu T (2021年11月)。「広範囲にわたるウイルス侵入メカニズム：C末端ルールモチーフとニューロピリン受容体の相互作用」。米国科学アカデミー紀要。118 ( 49 ):e2112457118。Bibcode :2021PNAS..11812457B。doi : 10.1073 / pnas.2112457118。hdl : 10138 / 338091。PMC 8670474。PMID34772761。

[1] Ruoslahti E (2017 年 2 月). 「腫瘍透過性ペプチドによる薬物送達の改善」. Advanced Drug Delivery Reviews . 110–111 (Supplement C): 3–12. doi :10.1016/j.addr.2016.03.008. PMC 5045823. PMID 27040947 .

[2] Teesalu T, Sugahara KN, Kotamraju VR, Ruoslahti E (2009年9月). 「C末端ルールペプチドはニューロピリン1依存性の細胞、血管、組織浸透を媒介する」.米国科学アカデミー紀要. 106 (38): 16157–62. Bibcode :2009PNAS..10616157T. doi : 10.1073/pnas.0908201106 . PMC 2752543. PMID 19805273 .

[3] Pang H、Braun GB、Friman T、Aza-Blanc P、Ruidiaz ME、Sugahara KN、Teesalu T、Ruoslahti E (2014 年 10 月)。「ニューロピリン-1を介して開始され、栄養素の利用可能性によって調節されるエンドサイトーシス経路」。ネイチャーコミュニケーションズ。3 (5): 4904。ビブコード:2014NatCo...5.4904P。土井: 10.1038/ncomms5904。PMC 4185402。PMID 25277522。

[4] 菅原 KN、ティーサル T、カルマリ PP、コタムラジュ VR、エイジミー A、ジラール OM、ハナハン D、マットレイ R、ルオスラティ E (2009 年 12 月)。「化合物およびナノ粒子の腫瘍への組織浸透送達」。がん細胞。16 (6): 510-20。土井：10.1016/j.ccr.2009.10.013。PMC 2791543。PMID 19962669。

[5] ^ Teesalu T、 Sugahara KN、Ruoslahti E (2014年8月) 。「腫瘍透過ペプチド」。Frontiers in Oncology。3 ( 3 ): 216。doi : 10.3389/ fonc.2013.00216。PMC 3753659。PMID 23986882。

[6] Balistreri G、Yamauchi Y、Teesalu T (2021年11月)。「広範囲にわたるウイルス侵入メカニズム：C末端ルールモチーフとニューロピリン受容体の相互作用」。米国科学アカデミー紀要。118 ( 49 ):e2112457118。Bibcode :2021PNAS..11812457B。doi : 10.1073 / pnas.2112457118。hdl : 10138 / 338091。PMC 8670474。PMID34772761。