乳がん幹細胞

乳がんは世界中の女性に最も多く見られるがんで、2020年には世界中で685,000人が死亡しています。 ^[1]乳がんの最も一般的な治療法には、手術、放射線療法、化学療法があります。^[2]これらの治療を受けた患者の中には、病気の再発や転移を経験する人もいます。この病気の攻撃的な進行と再発は、乳がん幹細胞（BCSC）として知られる腫瘍細胞のサブセットの存在に起因すると考えられています。これらの細胞は自己複製と腫瘍開始の能力を持ち、転移と腫瘍増殖の推進力となります。^[3]これらの細胞が存在する微小環境は、BCSCを介した自己複製と生存に必要なシグナル伝達の合図となる常在炎症細胞で満たされています。^[4]サイトカインの産生により、これらの細胞は原発腫瘍から逃れ、循環を介して遠隔臓器に移動し、転移のプロセスを開始します。^[5] BCSCは病気の進行を促進する上で重要な役割を果たしているため、転移源で腫瘍を治療するための新たな標的となります。

乳がんのがん幹細胞は2003年に初めて発見されました。 ^[6]これらの細胞の起源についてはさまざまな説があります。正常細胞が突然変異を起こしてBCSCに変化することを示す研究結果がありますが、^[7]これらの細胞は体性幹細胞の誤った配置から生じたと結論付けた研究もあります。^[8]

BCSC を識別し、分離するために、主要な表面マーカーの発現が使用されてきた。 BCSC のマーカーとして、CD44、CD24、アルデヒド脱水素酵素 (ALDH) の 3 つの主要なタンパク質が考えられている。^[9] 細胞表面糖タンパク質であるCD44 は、乳がん細胞の接着、移動、浸潤に重要な役割を果たしている。^{[10]増殖と}転移を促進する能力に加えて、このタンパク質とオステオポンチンの相互作用は腫瘍の進行を早める。^[11]細胞内アルデヒドとレチノールを酸化する酵素ファミリーである ALDH は、幹細胞の分化を助ける。^[12]研究により、BCSC は CD44 と ALDH の両方に対して陽性であるが、CD24 に対しては陰性であることがわかっている。^[13]

これらの BCSC が存在する腫瘍ニッチは、それらの成長と自己複製をサポートします。この微小環境は、これらの細胞に物理的な固定部位を提供します。このプロセスは、接着分子、細胞外マトリックス (ECM) の成分、および間質細胞によって分泌される因子によって媒介されます。^[14]ヒアルロン酸(HA) と CD44の相互作用などは、Nanog、HER2、NF-κβ など、腫瘍の悪性度を高める他の経路の活性化を刺激します。^[15]これらの経路が活性化されると、BCSC の増殖、浸潤、および移動が増加します。その結果、原発性乳がんの腫瘍はすぐに遠隔部位に転移します。上皮間葉転換 (EMT) と間葉上皮転換 (MET) はどちらも、この転移プロセスを促進する重要な要素です。 BCSCは原発腫瘍部位から脱出し、血流に入り、新しい臓器部位に帰還して腫瘍の成長を開始するまで、これら2つのプロセスを経ます。このプロセスの過程で、成長因子がアップレギュレーションされ、間葉系および上皮系の転写因子が活性化および不活性化されます。^[16]これらの因子の組み合わせにより、BCSCが生存、成長、増殖するために必要なシグナル伝達シグナルが提供されます。

胚発生と成体組織の恒常性維持に重要な役割を果たす経路も、BCSCの表現型の決定に関与していると考えられています。正常な幹細胞の分化と自己複製を制御するノッチ経路とヘッジホッグ経路の調節不全はその一例です。^[17]これらの経路は両方とも乳がんにおいて上方制御されることが示されています。いくつかの初期の研究では、これらの経路の活性化がBCSCの治療に対する抵抗性と相関していることも示されています。^[18]

乳がん幹細胞は、タンパク質と表面マーカーのユニークなパターンを指紋として発現することで、細胞のアイデンティティを確立します。したがって、乳がん幹細胞は、幹細胞性を維持し、がんの進行を促進するための独特の代謝特性を持っています。^[19] ROSレベルの低下は、がん幹細胞の放射線抵抗性とEMT表現型を促進しますが、Notchシグナル伝達は細胞代謝と相互作用して乳がん幹細胞を促進します。^[19]

前臨床研究と臨床研究の両方で、BCSCと転移の相関関係が示されています。たとえば、乳房原発腫瘍のCD44 + / CD24-腫瘍細胞は遠隔転移の存在と関連していることが示されています。^[20]さらに、in vitroアッセイでは、これらの細胞の運動性と侵襲性が増加していることが確認されています。^[21] CSCの化学療法抵抗性と転移の関連性が示唆されています。乳がん患者の胸膜転移はCD44 + / CD24-細胞が豊富であり、これらの抵抗性腫瘍でBCSCがより多く濃縮されていることを示しています。^[22] BCSCの治療抵抗性は、ATP結合カセットトランスポーター、ALDH活性、活性酸素種の除去など、多くのメカニズムによって媒介されます。^[23]その結果、これらの腫瘍は化学療法などの従来の方法では治療が困難になります。これにより、BCSC とこれらの細胞が存在するニッチを標的とする新しい薬物送達プラットフォームの探索が促進されました。この生物学的フレームワークと構造を破壊できれば、この病気を治療する代替手段が提供されるでしょう。