ブロー充填シール

ブロー・フィル・シール法（Blow-Fill-Seal法とも表記、本稿ではBFSと略記）は、ボトルやアンプルなどのプラスチック容器を連続的にブロー成形、充填、密封する自動化製造プロセスである。^{[1] [2]}このプロセスは機械内の無菌密閉空間で行われ、人間の介入はないため、無菌の医薬品または非医薬品の液体/半液体の単位投与形態を無菌的に製造するために使用できる。 ^{[3] [4]} BFSは高度な無菌処理技術であり、通常は液状点眼薬、吸入麻酔薬、洗浄剤などの特定の滅菌液製剤の充填および包装に使用されますが、注射剤、^[1]、 非経口薬、^[5]、およびその他の液体または半液体の薬剤にも使用でき、^[6]充填容量は0.1〜1000cm³の範囲です。^{[7] [8] [9]}従来のガラスアンプルと比較して、BFSアンプルは安価で軽量で、破損しません。^[10]

BFSは1960年代初頭にロメラグ社で開発されました^[11]。^[12] 1963年、ゲルハルト・ハンセンはBFSプロセスの特許を申請しました。^[13]もともと、非滅菌医療機器、食品、化粧品などの非滅菌製品の包装に使用されていました。^[10] 1970年代初頭、ロメラグ社のボトルパックシステムは、大容量の医薬品溶液の包装に初めて使用されました。^[12] 1980年代後半までに、BFSは包装業界で定着し、特に医薬品やヘルスケア製品の包装に使用されました。^[14] 1980年代から1990年代にかけて、BFSは現在では一般的な小容量の単位投与形態に使用されるようになりました。^[12] 2000年代初頭以降、BFSは非経口製品の好ましい包装プロセスとして浮上してきました。^[7]

BFS プロセスは、従来の押し出しブロー成形と同様に機能し、BFS マシン内で行われます。^[6]まず、プラスチックポリマー樹脂を 160 °C 以上に加熱し、35 MPa に圧縮して^{[11] [15]}管状に押し出し、^{[1]開いた 2 部構成の[16]}金型に引き継いで容器を形成します。次に、金型が閉じて容器の底が溶接されます。同時に、金型の上のパリソンが切断されるか、パリソンを切断せずに充填ニードルがパリソンヘッドに配置されます (回転式 BFS タイプ)。次に、空気を吹き込む機能を備えた充填マンドレルが、容器を密閉するネック領域に配置されます。次に、充填マンドレルを通じて滅菌圧縮空気が導入され、容器が膨らんで形成されます。より小型のアンプル用の BFS プロセスでは、圧縮空気システムの代わりに容器の真空成形が使用されます。 BFS容器が成形された後、充填マンドレルユニットを通して所望の液体が容器に充填される。次に、充填マンドレルユニットが持ち上げられ、ヘッドモールドが容器を密閉する。同時に、真空によってヘッドの輪郭が形成される。最後のステップでは、金型が開き、完成した容器が金型から取り出される。^[6]

1回の処理サイクルには数秒かかります。^[11]処理速度と処理出力は、BFSコンテナのサイズとBFS機械の寸法に大きく依存します。たとえば、2000年代初頭、Rommelagの3012、305、および4010 Mマシンの出力は、1時間あたり約4000、8000、または20,000コンテナでした。^[17]これらのマシンの後継機は、1時間あたり最大35,000コンテナの出力範囲を持つRommelag 312、321、360、364、および460マシンです。

BFSプロセスは無菌充填プロセスであり、無菌製品を生産するため無菌である必要があります。^[18]無菌BFSマシンは、外来汚染を防ぐように設計する必要があります。^[19]したがって、ロータリー型BFSマシンは、シャトル型BFSマシン（オープンパリソン）と同様に分類されたエリアに配置されます。シャトル型BFSマシンには、グレードAに準拠したクリーンルームシュラウドがあり、滅菌空気が供給され、加圧下に保たれています。自動SIPプログラムを使用してBFS機器を滅菌し、これにより人間の介入を回避します。自動起動および充填プロセスのため、BFSマシンは実際のBFSプロセス中に人間の介入を必要としません。ただし、特定の調整または介入は人員によって実行する必要があります。BFSマシン環境では、日常的なCIP / SIPプロセスだけでなく、粒子と微生物の汚染の両方のモニタリングが必要です。^[20] BFS機には通常、バッファーエア、サポートパリソンエア、エアシュラウドグレードAエア（シャトルマシン、例えばオープンパリソンタイプのものに必要な場合）用のいくつかの異なる滅菌空気ろ過システムが装備されています。^[9]通常、空気は自動フィルター完全性テスト（自動水侵入テストまたは粒子テスト）がインストールされているろ過システムによって滅菌されます。空気システムは通常、BFS機のSIPサイクルに統合されています。^[21]

BFS 包装に使用される材料は通常ポリオレフィンであり、主にポリエチレン( LDPE ^{[22] [23]}またはHDPE ) ^[24]およびポリプロピレン(PP) である。^{[25] [26] [27]}これらの材料は堅牢で不活性であるため、製品の保存期間中は無菌性と密閉性が確保される。^[5]拡散傾向はバージンポリマーを使用することで低減できるが、拡散を完全に防ぐことはできない。これはポリオレフィンの性質と、存在する場合はその添加剤によるものである。^{[25]いくつかのポリエチレン供給業者は、BFS 容器用に特別な EP または}USPグレードの樹脂を開発している。一部の BFS 樹脂では、BFS 容器への浸透と水分損失が問題になることがある。そのため、一部の用途では二次包装方法 (ラミネートパウチ) が使用される。^[28]

BFSは、さまざまな容器設計、一貫した高いプロセス品質、高いプロセス出力を可能にし、^[7]他の包装プロセスと比較して安価です。^[26]それに加えて、BFS容器はガラス容器よりも軽く、割れにくいため、輸送が容易です。^{[10] [29]} BFS容器は単回投与であるため、患者にとってより便利です。^[30] BFS技術は、特に従来の充填と比較して高いレベルの無菌性を保証します。^{[31] [32] [33]これ}は主に、汚染の主な原因である人間との接触/介入がないことによって達成されます。^[34]

• モデル視覚化によるブロー・フィル・シール工程、ビデオ、0:04 分