ヘパドナウイルスの感染

ヘパドナウイルスの自然宿主であるヒト、ヒト以外の霊長類、鳥類の間での伝播（種内宿主伝播および種間伝播を含む）は、ウイルス学の研究対象となっている。

ヘパドナウイルスは、ヒトや動物の肝臓感染症を引き起こすウイルス科です。二本鎖DNAゲノムを持ち、逆転写酵素を使用して複製するグループVIIウイルスです。このユニークな複製戦略と、極めて小さなゲノム、非常に狭い宿主および組織指向性により、ヘパドナウイルス科に分類されています。^[1] 2つの属が認められています。

• オルソヘパドナウイルス、タイプ種: B型肝炎ウイルス(HBV)
• アビヘパドナウイルス、基準種:アヒル B 型肝炎ウイルス(DHBV)

ヒト HBV を例に挙げると、HBV 構造の特徴は、感染患者の血漿中に 3 つの異なる形態が存在することです。

• デーン粒子（直径 ≈ 42 nm）：感染性があり、ウイルスゲノムを含むエンベロープで覆われた二十面体の核カプシドで構成され、DNAポリメラーゼと結合した、コアタンパク質で構成され、部分的に二本鎖のDNAゲノムを保護している完全なウイルス粒子。カプシドは、小さな（S）タンパク質、中間の（M）タンパク質、大きな（L）タンパク質の3つの形態のエンベロープタンパク質を含む脂質二重層で包まれており、これらのタンパク質は、ウイルスの感染性に寄与する異なる表面抗原ドメインを持っています：Lタンパク質（Pre S1、Pre S2、S）、Mタンパク質（Pre S2、S）、Sタンパク質（S）。図1は、HBV粒子の簡略化された構造を示しています。
• ウイルス球状粒子（直径 ≈ 22 nm）は、より小さく非感染性で、感染者の血液中に最も多く存在する粒子です。ウイルス中和抗体を吸収し、宿主内でのウイルスの拡散と維持を促進する能力があると考えられています。^[2]
• フィラメント（直径 ≈ 22 nm、長さ：50 nm-70 nm）はあまり知られていませんが、実際には多くのウイルス球状粒子で構成されています。

図 2 に示す HBV の例と同様に、4 つのオープン リーディング フレーム (ORF) がエンコードされており、すべての ORF は同じ方向を向いており、マイナス鎖とプラス鎖を定義しています。また、このウイルスには 4 つの既知の遺伝子があり、コア タンパク質、ウイルス ポリメラーゼ、表面抗原 (preS1、preS2、S)、X タンパク質をエンコードしています。マイナス鎖 DNA は完全で、ゲノム全体に広がっていますが、プラス鎖はゲノム長の約 3 分の 2 にしか広がっておらず、3' 末端はさまざまです。しかし、アビヘパドナウイルスの場合、プラス鎖は通常、修正された 5' 末端までほぼ完全に伸びています。^[1]マイナス鎖はウイルスの逆転写酵素にリンクされており、既知のすべてのウイルス タンパク質をエンコードできますが、プラス ストレインはウイルス タンパク質をエンコードできません。^[要出典]

HBV を例に挙げると、肝細胞に感染するメカニズムはまだ十分に解明されていませんが、研究により、L タンパク質の PreS1 ドメインが感染に重要な役割を果たし、異なるヘパドナウイルス間で異なる宿主特異性を示すことが明らかになっています。図は、HBV が宿主細胞に感染する一般的なプロセス (付着、侵入、脱殻、複製、組み立て、放出) を示しています。ウイルスの侵入については、いくつかのタンパク質がウイルス受容体として特定されており、研究では、ウイルス粒子と受容体の結合が抗 PreS1 抗体によって中和できることが示されています。^{[引用が必要]}

複製は、ユニークな逆転写酵素戦略です。脱殻後、ヌクレオカプシドは宿主細胞の核に輸送され、ウイルス粒子DNAは共有結合閉環状（CCC）DNAに変換され、ウイルスRNAの転写のテンプレートになります。その後、宿主細胞のRNAポリメラーゼによって転写され、転写物は宿主細胞のリボソームによって翻訳されます。^[1]この複製部分の高い能力は、ウイルスが宿主に適応するのに役立つ可能性のある多くのエラーに寄与します。^{[引用が必要]}

新しいウイルス粒子が形成され、これが宿主細胞の小胞体から脂質を獲得し、ゲノムがこれらの粒子内にパッケージ化されて細胞から芽生えます。そして、新しいゲノムの一部が宿主細胞の核に戻り、さらなるゲノムの複製が行われる可能性があります。^{[引用が必要]}

ヘパドナウイルス科のすべてのメンバーは、ゲノム構成と複製戦略において顕著な類似性を共有していますが、異なる種、異なる遺伝子型、異なるサブタイプ間でも違いが見られます。それらの種特異性は、ある程度、大エンベロープタンパク質 L の PreS1 部分を含むウイルス侵入レベルで決定され、これが宿主範囲の特異性の理由である可能性があります。^{[引用が必要]}

この属のウイルスは、ヒト、類人猿、げっ歯類などの哺乳類に感染し、各ウイルスの宿主範囲は狭い。HBV の唯一の既知の自然宿主はヒトで、チンパンジーは実験的に感染した可能性がある。オルソヘパドナウイルスは、限られた数の研究からの宿主範囲に基づいて、HBV (ヒトB 型肝炎ウイルス)、WHV (ウッドチャック肝炎ウイルス)、GSHV (ジリス肝炎ウイルス)、WMHBV (ウーリーモンキー B 型肝炎ウイルス) をプロトタイプとして、4 つの異なる種に分類されている。ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) ベースのアッセイに関する分子研究の結果から、HBV 遺伝子型および自然発生 HBV 変異体の数と地理的分布に関する情報が得られている。ヒトではAからHまでの8つのHBV遺伝子型が特定されており、テナガザル、オランウータン、チンパンジーなどの類人猿では3つの密接に関連した遺伝子型が見つかっています。そして、8つのHBV遺伝子型はさらに少なくとも24のサブ遺伝子型に分岐しています。^[3]組み換え体の分析を含むさまざまな分析により、新しい遺伝子型Jは、既知のヒトおよび類人猿の遺伝子型とは異なるHBVの遺伝子変異体であると暫定的に指定され、日本人患者から分離されました。^[4]

この属のウイルスは鳥類のみに感染し、アヒルB型肝炎ウイルス（DHBV）とサギB型肝炎ウイルス（HHBV）がその典型である。アビヘパドナウイルスは様々なアヒル種で検出されている。オルトヘパドナウイルスと同様に、アビヘパドナウイルスの宿主範囲はかなり狭いが、一般的な宿主はアヒルとガチョウで、他の宿主としてはサギ、ストック、ツルが考えられる。^[3]

• ヌクレオチド配列の同一性が低い
• ゲノムサイズの違い。オルトヘパドナウイルスのゲノムは一般にアビヘパドナウイルスのゲノムよりも大きい。
• アビヘパドナウイルスの場合、コアタンパク質が大きく、M表面がない。オルトヘパドナウイルスの場合、ビリオンとフィラメントはLタンパク質が豊富で、空の球体は主にSタンパク質で構成されるが、アヒルB型肝炎ウイルスの場合、Lタンパク質とSタンパク質は粒子タイプ間で均等に分布している^[1]
• 宿主域の制限が異なる（オルトヘパドナウイルスの場合は哺乳類のみ、アビヘパドナウイルスの場合は鳥類のみ）
• 主な感染経路が異なる（オルトヘパドナウイルスの場合は水平感染、アビヘパドナウイルスの場合は垂直感染）

• 水平
  • 直接伝達
    • 人から人へ
    • 医療従事者から
    • 性的接触
    • 非経口曝露
  • 間接的に
    • 安全でない医療行為
    • 輸血と血液透析
• 垂直
  • 周産期
  • 母から子へ

2000 年までに、急性 B 型肝炎感染の症例は 520 万件を超え、人類の約 5% が慢性感染しています。^[2] HBV は、これらの肝炎ウイルスの中で最も一般的なものです。これは、ヒトの肝臓に慢性感染を引き起こす可能性があり、慢性肝炎は一定期間内に肝硬変や肝不全による死亡を引き起こす可能性があるため、世界的な公衆衛生問題となっています。また、HCC の主な原因であり、世界中の HCC 症例の約 60～80% を占めています。^[要出典]

HBV は、血液やリンパ液などの体液との非経口接触、乳児がキャリアの母親に周産期に曝露することで感染します。母子間の周産期感染と生涯にわたる感染性の高いキャリア状態の確立が、南アジア、東アジア、サハラ以南のアフリカなどの高蔓延地域で見られる高い風土病率の原因であると考えられています。HBsAg 陽性の母親の母乳がウイルス陽性であることが判明したケースもありますが、乳児用の B 型肝炎ワクチンが利用可能になる以前から、母乳による HBV 感染の報告はありません。^{[引用が必要]}

• 水平感染: 性行為、医療従事者、非経口的曝露などにより、血液やリンパ液などの感染した体液に直接接触することで感染します。また、輸血や血液透析、汚染された医療行為を通じて間接的に感染します。
• 垂直感染: 周産期を通じて母親から子供へ。

種間感染はまだ証明されていないが、もしこれが起こった場合、自然ウイルスリザーバーの制御が困難であるため、免疫によってHBV感染を根絶する機会は減少するだろう。そして、熱帯雨林の生息地への人間の侵入の増加と減少する個体群の断片化は、野生霊長類と人間の集団間の相互作用と、その結果としての病気の感染リスクを増加させる。哺乳類ヘパドナウイルス株の種間霊長類宿主間の感染は多くのケースで発見されており、種間霊長類宿主からのヘパドナウイルス株の組み換えは、霊長類関連HBV株が自然界で実際に宿主を共有できることをさらに実証し、霊長類関連HBV株の種間感染は種間組み換えの可能性を提供する。^[5]

• テナガザルHBV：テナガザルとチンパンジーの間：チンパンジーにGiHBVを接種すると急性肝炎感染が起こり、感染したチンパンジーから分離されたウイルスもGiHBVであった。^[6]
• ウーリーモンキーHBV：ブラックハンドクモザルはウーリーモンキーと同じ科・亜科に属しているため、WMHBVの研究に適した小型霊長類モデルとして選ばれました。研究結果によると、ブラックハンドクモザルはWMHBVに感染しやすいものの、無症状の感染しか起こさないことが分かりました。チンパンジーのWMHBVに対する感受性は限られていました。^[7]
• WHV : イースタンウッドチャック ( Marmota monax )でのみ検出されており、近縁種のアルプスマーモセットには感染しません。ウッドチャックには感染しますが、ジリスなどの他のげっ歯類には感染しません。しかし、WHV エンベロープを持つ HDV (wHDV) はチンパンジーや初代ヒト肝細胞に感染することが示されています。逆に、ヒトエンベロープを持つ hHDC はヘルパーウイルスを必要とせずに体内でウッドチャック肝細胞に入り込み (一時的に) 感染する可能性がありますが、ウッドチャックや初代ウッドチャック肝細胞への HBV 感染は報告されていません。^[8]
• GSHV : ウッドチャックとジリス、特にリスのいくつかの種（Spermophilus beecheyiとSpermophilus richardsonii）と系統学的に近いシマリスに感染します。GSHVはウッドチャックに接種された場合、 HCCの発症が遅れて軽症になります。^[9]

ヒトと類人猿の類似性、そしてヒトと類人猿が大昔に共通の祖先を共有していたことから、両者の間で HBV の伝染が起こる可能性がある。自然の霊長類の生息地における HBV 感染の蔓延率は不明である。ほとんどのデータは、野生生まれまたは飼育下で生まれた飼育動物から採取したサンプルで実施された研究から得られたものである。ヒト HBV は、ヒトと、チンパンジー、チャクマヒヒ、ある程度はツパイなどの近縁霊長類にのみ感染し、ウーリーモンキーには感染しない。HBV 分離株はテナガザルとチンパンジーに感​​染することがわかっているが、マカクザルまたはオナガザル科の他の動物への感染の説得力のある証拠はない。Macaca sylvanus は、マカクの一次肝細胞で HBV を体内で複製することができる。しかし、これらの動物の感受性は示されていない。^[要出典]

• テナガザル：研究によると、ヒト以外の霊長類におけるHBVの感染には垂直感染が不可欠である。しかし、テナガザルの唾液中のHBV DNAの検出により、水平感染の可能性もあることが確認されている。テナガザルが同じ生息地に飼育されていた場合、性行為や家族間の水平感染を通じて、他のテナガザルにHBVを感染させる可能性が高い。^[10]
• チンパンジー：HBVが発見される前から、飼育下のチンパンジーにウイルス性肝炎が発生することは知られていました。現在では限定されているチンパンジーモデルを使用した多くの研究では、HBVゲノムの最初のクローニング後すぐに、クローン化されたDNAがチンパンジーに感​​染し、主にヒトの急性HBV感染に似た肝臓病理を発症しましたが、慢性肝疾患は発症しませんでした。^[11]
• トゥパイア：ヒトHBVに感染しやすい。しかし、実験的感染はそれほど効率的ではなく、ウイルス力価の低い軽度で一時的な感染しか引き起こさない。トゥパイアの肝臓から分離された一次肝細胞は、HBV感染に対して非常に感染しやすい。^[1]
• マウス: 数人の研究者が、HBVのpreS、S、X遺伝子の産物である表面抗原のコード領域の発現を研究するために、トランスジェニックマウスを開発しました。トランスジェニックマウスはHBVに感染しませんでしたが、重症複合免疫不全症（SCID）のマウスは慢性肝疾患を発症する可能性があります。さらに、これらのマウスでは増殖可能なヒト肝細胞内でHBVが複製されました。^[7]

一般的に、これらの結果は、非ヒト霊長類のHBV変異体がヒトに感染する可能性があることを示唆している。少なくとも、それらはPongidae科とHylobatidae科の代表に感染する。しかし、現時点では、非ヒト霊長類のHBV変異体がヒトに感染するかどうか、またヒトに病気を引き起こすかどうかは解明されていない。そして、今のところ、飼育動物からヒトへのHBV感染の報告はない。^[3] しかし、血液や体液への曝露が一般的であれば、人獣共通感染症の感染の可能性は存在する。そのようなシナリオには、家族のペットとして飼われている慢性感染動物、世話人との密接な接触、チンパンジーが屠殺され野生動物の肉として利用される状況などが考えられる。

種間または種内でのアビヘパドナウイルスの伝染に関する多くの事例が研究されてきました。

• DHBV：特定のアヒルとガチョウの種にのみ感染し、マスコビーアヒルや鶏には感染しないか、感染しても効率が悪い。^[12]
• サギHBV：アヒルには感染せず、アヒルの一次肝細胞にのみ非常に非効率的に感染する。地理的に隔離された集団であるさまざまなサギ種の研究では、水平伝播、ウイルスの適応、環境要因がすべてHHBVの拡散と進化に役割を果たしていることが示唆されているが、種間ウイルス伝播の可能性があるため、自由に生息するサギでHHBV感染が発生するかどうかは明らかではない。^[13]
• ツル HBV : ツルは系統発生的にはアヒルと非常に離れており、サギやストックに近いですが、CHBV は DHBV と同様の効率でアヒルの一次肝細胞に感染します。

鳥類とヒトの間で鳥類ヘパドナウイルスが伝染したという証拠はないが、多くの鳥類がヒトの主な食料源の一つであることを考慮すると、異種の鳥類宿主間での鳥類ヘパドナウイルス株の組み換えにより、ヒトと鳥類の間で伝染する可能性はある。^[5]

種の特異性

この属は特殊な複製戦略によって特別な特徴を持っていますが、ウイルス逆転写酵素の複製能力とエラー率も高いため、この属の HBV は宿主の環境に適応する能力があり、異なるヘパドナウイルスとは異なり、種特異性を示しています。^{[引用が必要]}

タンパク質

Lタンパク質のプレS1領域は異なる宿主特異性を示し、タンパク質分解によりHBV粒子から除去されると感染性が失われます。したがって、Sタンパク質は必要ですが、HBVの侵入には十分ではありません。Mタンパク質とは対照的に、Lタンパク質はウイルスの感染性に不可欠です。これらの特別なタンパク質は、異なるウイルスで異なる役割を果たし、それによって異なる宿主範囲を決定します。これが厳密に真実であれば、プレSの分岐が種間感染に影響し、^[14]異なるヘパドナウイルスの異なる伝播に寄与することが予想されます。

• あるヘパドナウイルスのエンベロープタンパク質の特殊領域を別のヘパドナウイルスのものと置き換える。^[8]
  • HHBVはDHBVによってアヒルに感染し、一次肝細胞を誘導する
  • WMHBVはHBVによってヒト肝細胞に感染する
• サブウイルス球状粒子：ウイルス中和抗体を吸収し、宿主内でのウイルスの拡散と維持を促進する能力があると考えられています。

共感染

多くの研究で、非経口経路による HBV の水平感染の特徴が明らかにされており、遺伝子型 A と D、遺伝子型 A と G、遺伝子型 B と C など、異なる遺伝子型の HBV との同時感染も報告されています。アジアでは、遺伝子型 B と C がほぼすべての HBV 感染を占めています。遺伝子型 C の感染は、遺伝子型 B の感染よりも重篤な肝疾患を引き起こす可能性があります。遺伝子型 B と C の同時感染の結果として、遺伝子型 B と C の間で組換えが起こる可能性があり、組換え株は遺伝子型 B と比較して疾患誘発能力が強化されている可能性があります。また、遺伝子型 B と C の間の組換え株の優位性が、台湾の若いキャリアにおける肝細胞癌の発症に関連している可能性があることも報告されています。^[12]

組み換え

ヘパドナウイルスの宿主域は非常に限られており、霊長類や一部の鳥類の間でのヘパドナウイルスの種間伝播の可能性と組み合わさることで、ヘパドナウイルスの宿主特異性が変化する可能性がある。異種宿主からのヘパドナウイルス間の種間組換えは、ウイルスゲノムに大きな変異をもたらし、病原性や伝播性を変化させ、宿主域を拡大する。チンパンジーHBVとヒトHBVゲノム間の潜在的な組換えの最初の証拠が文書化され、ヒトと非ヒト霊長類HBV株間、異なる属のテナガザルのGiHBV株間、および異なる鳥類亜科の鳥類HBV株間の組換えが確認された。これらすべての実験は、非ヒト霊長類HBVの背景、ウイルス宿主、および人獣共通感染をよりよく理解するためのデータを提供した。^[5]