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神経節母細胞（GMC）は、非哺乳類における神経発生に関与する細胞であり、1回のみ分裂して2つのニューロン、または1つのニューロンと1つのグリア細胞、または2つのグリア細胞を生じ、[2]中枢神経系にのみ存在します。また、転写因子の発現にも関与しています。各神経節母細胞は必然的に2つのニューロンを生じますが、神経芽細胞は非対称に複数回分裂することができます。 [3] GMCはI型神経芽細胞の子孫です。神経芽細胞は胚発生中に非対称に分裂してGMCを生成します。[4] GMCは特定の種にのみ存在し、胚および幼虫の段階でのみ存在します。最近の研究では、GMCと2つのニューロンの間には中間段階があることが示されています。GMCは2つの神経節細胞を形成し、それがニューロンまたはグリア細胞に発達します。[5]胚性神経発生は、ショウジョウバエの胚および幼虫において広範囲に研究されてきた。
ショウジョウバエの神経芽細胞の有糸分裂
神経芽細胞の娘細胞は、2 つの明らかに異なる神経運命を持っています。これは、非対称に分離する重要なタンパク質である神経運命決定因子によって実現されます。最も注目すべきは Numb と Prospero です。これらのタンパク質は、有糸分裂が起こるまで神経芽細胞に均等に分布し、新しく形成された GMC に完全に分離します[6]有糸分裂中、Numb と Prospero は GMC が芽生える基底皮質に局在します。
- Numb はNotch と呼ばれるシグナルタンパク質の抑制因子です。Notch シグナル伝達を抑制すると、娘細胞は同じシグナルに対して異なる方法で反応し、異なる神経運命を持つことができます。
- プロスペロはGMC における遺伝子制御を担当しています。
これら 2 つのタンパク質は、有糸分裂中に基底皮質への移行を促進するアダプター タンパク質と共機能します。これらのタンパク質は Miranda と Pon です。
- ミランダは間期に基底部に局在し、その後プロスペロに結合して基底皮質に固定します。GMC が生成されると、ミランダはプロスペロを放出し、プロスペロは新しい細胞全体に均等に分布し、ミランダは分解されます。
- 「Numb のパートナー」としても知られるPon は、有糸分裂中に Numb に結合し、共局在します。
これら4つのタンパク質は、自己複製（細胞周期）を阻害し、分化を促進する（特にProspero）働きがあり、これがGMCがより多くのGMCではなく分化した子孫に分裂する理由です。[3] Prosperoはサイクリン依存性キナーゼ阻害剤（CKI）を活性化するため、細胞周期の進行が阻害されます。[5]
GMCではなく娘神経芽細胞に分離される重要な分化タンパク質は、バズーカ、aPKC、インスカットブル、およびインスカットブルのパートナー（ピン）です。タンパク質（aPKCを除く）は、基底皮質に向かって分離するタンパク質とは独立して、頂端皮質で三元複合体を形成します。タンパク質aPKCは自己複製を促進し、神経芽細胞が分裂を続け、その系統を実行することを促します。[3] [6]
研究では、特定の腫瘍抑制タンパク質（Lgl、Dlg、またはBrat）が神経運命決定因子の非対称分離と基底皮質への局在に重要な役割を果たしていることが示唆されています。[6] Lgl活性を欠くように操作された神経芽細胞のクローン株では、ミランダは非対称に分離せず、皮質全体に均等に分布していました。
神経芽細胞の非対称分裂の時間的制御は、タンパク質Hunchback（Hb）とsevenup（svp）によって制御されています。分裂後、svpは娘細胞の両方に蓄積し、Hbを下方制御します。GMCでは、Prosperoがsvpを下方制御し、細胞分裂の時間的トリガーを阻害します。[7]
II型神経芽細胞
タイプ I神経芽細胞はタイプ II よりも徹底的に観察され、研究されてきました。両者の主な違いは、タイプ II が異なる種類の GMC (Transit Amplifying GMC または TA-GMC、中間前駆細胞としても知られる) を生成し、その系統が一般にはるかに長いことです。[3] TA-GMC は、一般的な GMC とは異なる転写因子 Deadpan を示します (一般的な GMC は実際に Deadpan を持っていますが、核の外にはありません)。タイプ II神経芽細胞には、検出可能なレベルの Prospero は含まれていません。GMC とは異なり、TA-GMC は 4 回から 8 回分裂し、そのたびに別の TA-GMC と一般的な GMC (これは 2 つのニューロンを生成します) が生成されます。これが、タイプ II神経芽細胞の子孫がタイプ I よりも大きい理由です。タイプ II神経芽細胞は、ショウジョウバエの脳にはるかに大きなニューロン集団を提供します。[1]最近の研究では、タイプ II 系統はタイプ I 系統よりも腫瘍形成の影響を受けやすいことが示されています。Numb や腫瘍抑制タンパク質 Brat などのタンパク質を実験的にノックアウトすると、幼虫の脳全体でタイプ II 系統内でのみ腫瘍形成が起こります。[1]腫瘍形成は、TA-GMC がタイプ II神経芽細胞に戻り、細胞増殖が大幅に増加すると発生します。腫瘍表現型は、異所性 Prospero の導入によって抑制できます。タイプ I とタイプ II神経芽細胞の主な違いの 1 つ (おそらく最大の相違点) はProspero の存在であり、Prospero の導入によってタイプ II神経芽細胞がタイプ I のアイデンティティに変化する可能性があることを示唆しています。[1]また、Prospero はタイプ II神経芽細胞の増殖を阻害するだけで、変化させない可能性もあります。Prosperoをコードする遺伝子がノックアウトされたタイプ I神経芽細胞は、腫瘍形成を引き起こします。 [1]
ショウジョウバエの胚神経発達
ショウジョウバエの胚発生中、神経芽細胞は胚内のそれぞれの位置から剥離し、内部に向かって移動して腹側の単層の細胞を形成します。これは神経発生領域として知られています。 [4]この領域は左右対称です。他の一般的な動物モデルの神経細胞成長の同等の領域にはこの対称性がなく、そのためショウジョウバエは神経発生の研究に適しています。神経発生領域は、胚発生を通じて分裂して移動する神経芽細胞で構成されています。幼虫胚には、神経発生組織の半節ごとに約30個の神経芽細胞が含まれます。[2]ある時点で、神経芽細胞は非対称細胞分裂を起こし、神経芽細胞と神経節母細胞になります。各神経芽細胞は、緑色蛍光タンパク質トランスジーン発現などの方法を使用して系統を通じて追跡することができ、細胞の多様性のメカニズムを調査することができます。神経芽細胞系統は、3個から最大20個のGMCを生成することができます。 [2]分子マーカー を使用して、胚発生中の神経発生領域における神経芽細胞とGMCの動きを観察する研究が行われています。[4]
関心のある特定の神経芽細胞系統
ショウジョウバエでは、それぞれの神経幹細胞が特定され、その位置に応じて分類されている。多くの神経芽細胞（すべてではない）の系統も特定されている（どのGMCを産生し、GMCがどのニューロンまたはグリア細胞を産生するか）。たとえば、NB7-1（皮質の7行目と1列目に位置する神経芽細胞）の最初の5つのGMCは、U1-U5運動ニューロンを順番に生成し、その後30個の介在ニューロンを生成する。NB4-2の最初のGMCは、運動ニューロンRP2を生成することが知られている。[8]
ショウジョウバエの胚後神経発達
ショウジョウバエの中枢神経系は、2つの脳半球と腹側神経節から構成されています。[5]各半球は、外側に位置する視葉（OL）と内側に位置する大脳（CB）から構成されています。胚発生の終わりに 神経芽細胞は静止状態になりますが、後期の特定の幼虫段階で細胞周期を再開します。[5]昆虫/ショウジョウバエの脳で最も複雑な構造である中心複合体とキノコ体は、連合学習と記憶を担っており、胚発生後期に形成されます。[10]各OLは、LPC（層状前駆細胞）、OPC（外側増殖中心）、IPC（内側増殖中心）と呼ばれる3つの神経上皮から生成されます。OPCとIPCは非対称になります。OLの発達の大部分は、幼虫期の終わりに起こります。[5] Prosperoは、胚期とは異なる胚後神経発生で役割を果たします。胚発生中にGMCが分化した後、Prosperoはニューロンが細胞周期から抜け出すことを促進するために胚後にアップレギュレーションされ、Prosperoはほとんど検出されません。[5]
GMCと哺乳類の神経研究
哺乳類の神経発生に関する研究は、さらなる研究に影響を与えています。哺乳類の神経発生にはGMCと全く同じものはありませんが、哺乳類の神経幹細胞は、神経集団を拡大するトランジット増幅前駆細胞（TA-GMCに類似）を生成します。[3]脊椎動物のProsperoの相同遺伝子（Prox1）は、新たに分化するニューロンに存在し、神経前駆細胞の増殖を阻害します。これは、腫瘍形成表現型を発現したProspero効果タイプII神経芽細胞に似ています。Prox1タンパク質は現在、腫瘍抑制遺伝子の候補として研究されています。[1]
転写因子発現
神経芽細胞における転写因子の一般的な例としては、視葉における神経増殖を促進する Deadpan があります。GMC における以前から報告されている転写因子は、転写抑制因子である Prospero または Pros です。これは細胞周期遺伝子の発現をダウンレギュレーションし、GMC を 1 回の末端有糸分裂に制限します。Pros は若いニューロンにも存在し、有糸分裂を妨げます。[3] Prospero は GMC の子孫には存在せず、タイマーとして機能し、将来のニューロンを細胞周期から外すように促すと考えられています。[5]
意味合い
ショウジョウバエなどの動物モデルで神経発生を研究することには多くの利点があり、神経幹細胞などの関連するヒト神経発生類似体に対する理解を深めることにつながります。GMC の機能と神経発生における役割をより深く理解することで、哺乳類における類似体に対する理解を深めることができるかもしれません。
参照
参考文献
- ^ abcdef Bayraktar、Boone、Drummond、Doe (2010)。ショウジョウバエのII型神経芽細胞系統は、Prosperoレベルを低く保ち、成体脳の中心複合体に寄与する大きなクローンを生成する。神経発達、5:26。
- ^ abc Karcavich, Rachel, & Doe, Chris Q. (2005). Drosophila neuroblast 7-3 cell lineage: a model system for studies programmed cell death, Notch/Numb signaling, and sequential specifications of ganglion mother cell identity. The Journal of Comparative Neurology, 481(3), 240-251. Karcavich, Rachel E. (2005). Generating neuronal variety in the Drosophila central nerve system: a view from the ganglion mother cells. Developmental Dynamics: An Official Publication Of The American Association Of Anatomists, 232(3), 609-616.
- ^ abcdef Doe, CQ et al (2008). トランジット増幅神経節母細胞を含むショウジョウバエII型神経芽細胞系統の同定。PMC 2804867 。
- ^ abc Doe, CQ (1992). ショウジョウバエ中枢神経系で同定された神経芽細胞と神経節母細胞の分子マーカー。Development、116(4)、855-863。
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- ^ abc Ohshiro, T., Yagami, T., Zhang, C., & Matsuzaki, F. (2000). Drosophila神経芽細胞の非対称分裂における皮質腫瘍抑制タンパク質の役割。Nature, 408(6812), 593-596.
- ^ Mettler, Ulrike, Vogler, Georg, & Urban, Joachim. (2006). アイデンティティのタイミング：Seven-upとProsperoによるショウジョウバエの神経芽細胞系統におけるせむしの時空間制御。Development、133(3)、429-437。
- ^ Grosskortenhaus、Robinson、Doe (2006)。PdmとCastorはNB7-1系統における後発運動ニューロンのアイデンティティを特定する。遺伝子と発達、20(18):2618–2627。
- ^ Nidhi Saini および Heinrich Reichert、「ショウジョウバエの神経幹細胞：正常な神経増殖と異常な脳腫瘍形成の根底にある分子遺伝学的メカニズム」、Stem Cells International、vol. 2012、Article ID 486169、10 ページ、2012 年。
- ^ Boyan, George, Williams, Leslie, Legl, Andrea, & Herbert, Zsofia. (2010). バッタSchistocerca gregariaの中心複合体の胚系統における増殖性細胞型. Cell And Tissue Research, 341(2), 259-277.