クラーク・L・アンダーソン

クラーク・ローレンス・アンダーソンは内科医および免疫学者です。米国オハイオ州コロンバスにある オハイオ州立大学（OSU）内科免疫学・リウマチ学部門の名誉教授です。

アンダーソンは、ブラウン大学とアリゾナ大学で教養を学んだ後、シカゴ大学で医学と生化学を学びました（1964年医学博士号） 。^[1]ベトナム戦争中に陸軍に医師として徴兵され、ドイツで3年間勤務した後、コロラド大学で内科の大学院教育を続けました。コロラド州デンバーの国立ユダヤ人病院でリチャード・ファー^[2] 、 パーシー・ミンデン^[3]、ハワード・グレイ^[4]のもとで免疫化学の博士研究員として研究した後、1977年にロチェスター大学の教授となり、1986年にオハイオ州立大学の内科、分子細胞生化学、分子遺伝学科の教授に就任しました。アンダーソンは、高等教育管理者であり、オハイオ州立大学の看護学部、歯学部、大学院の元学部長であるキャロル・アン・アンダーソンと結婚しています。アメリカ看護大学協会元会長、アメリカ看護アカデミー会員。^[5]夫婦には3人の娘がいる。

アンダーソンの学術的キャリアは、国立衛生研究所のR01助成金によって40年以上にわたって継続的に資金提供を受けており、免疫グロブリンG （IgG）抗体がFcγ受容体ファミリー（免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーであるFc受容体のクラス）を介して細胞生物学的効果を媒介する方法に焦点を当ててきました。^[6]彼の生物医学と免疫学への研究貢献は、4つの主要なグループに分類されます。

1. Fcγ受容体（FcγR）分子ファミリー。^{[7] [8]} アンダーソンは、ヒト単球およびその他の細胞上のIgGに対する高親和性FcγRIと低親和性FcγRIIの同定および特徴付けの初期の研究において、これら2つの受容体に対するモノクローナル抗体（mab）の開発に取り組みました。前者に対するmab 32.2（1990年に米国特許US4954617Aを取得）はマイケル・ファンガーおよびポール・ガイアとの共同研究で開発され、^[9]後者に対するmab IV.3はR・ジョン・ルーニーとの共同研究で開発されました。^{[10] [11] [12]これらの抗体の臨床応用を促進するため、アンダーソンはファンガーとガイアによる}メダレックス社の設立を可能にしました。同社はその後、ブリストル・マイヤーズスクイブ社に24億ドルで買収されたバイオテクノロジー企業です。^[13]アンダーソンによるさらなる研究により、FcRIはFcRγ鎖と関連していること、そして両受容体がクラスター化すると細胞内キナーゼカスケードが媒介され、さまざまな生物学的効果を引き起こすことが示された。この初期の研究は、FcγRファミリータンパク質の精緻化を可能にする研究の雪崩を引き起こした。現在、FcγRファミリータンパク質は、いくつかの遺伝子（ヒトでは8つ、マウスでは5つ）、20を超える転写産物、および少なくとも9つの発現タンパク質受容体で構成されていることが知られている。さらに、これらの受容体のクラスター化により、スーパーオキシドやサイトカインの産出、細胞媒介性殺傷、エンドサイトーシスなどのさまざまな生物学的効果が生じ、すべて抗原の除去と、逆に疾患を引き起こす自己免疫効果につながることが明らかになった。^[14]
2. 新生児の Fc 受容体 (FcRn) を介した IgG ターンオーバー^{[15] [16] [17] [18]}アンダーソンは、β2 ミクログロブリン ノックアウト マウスの IgG 欠損を記述した他の発表論文を読み、^{[19] [20] [21]}この系統が IgG 欠損である可能性が高いのは、IgG 産生が低いためではなく、FcRn 欠損による IgG の急速な分解のためであると認識しました。彼は、この KO 系統の血清 IgG 分解速度を測定することで、この説明を正式に確認しました。^[22] このようにして、単一の Fc 受容体が胎盤を介して IgG を輸送し、IgG が分解されないようにする役割を果たすという、1960 年代のブランベルの予測が確認されました。^[23] IgG の FcRn に対するこの高い親和性特性は、製薬業界でタンパク質医薬品の寿命を延ばすために利用されています。^[24]
3. FcRn を介したアルブミンの恒常性維持。アンダーソンは、試験管内洗剤溶液中でアルブミンがほぼ等モル比で FcRn の可溶性変異体と共精製されることを観察し、FcRn は IgG と同様にアルブミンの半減期を延長する可能性が高いことを認識し、これがヒトおよび実験動物におけるアルブミンの長寿命を説明できる。彼は、b2m および FcRn KO マウス系統におけるアルブミンの分解を解析してこの結論を正式に確認し、^[25] 2 つのリガンドがそれぞれ異なる部位で FcRn に結合すること、IgG:FcRn:アルブミン相互作用の化学量論比が 2:1:1 であること、多くの種における FcRn の公開された配列の比較からアルブミンが A ペプチド ポケット付近で FcRn に結合することが示唆されること、アルブミン上で相互作用を担う部位は III ドメインであることを示した。^[26]他の研究者による共結晶研究によってこれらの結論が確認されている。^[27]運動学的研究によると、FcRnの進化は代謝経済に大きな恩恵をもたらした。FcRnが存在しなかったら、マウスはアルブミンとIgGの濃度を維持するために2倍の大きさの肝臓と5倍の免疫システムを必要としただろう。 ^[28]アンダーソンによって説明されたアルブミン-FcRn相互作用は、製薬業界でタンパク質医薬品の寿命を延ばすためにも利用されてきた。^[24]
4. 肝類洞内皮による血液からの小粒子の除去 (LSEC) ^[29] アンダーソンは、体内の FcγRIIb の驚くほど高い割合が肝臓の類洞内皮で発現していることを偶然にも観察しました。この受容体は、これまで免疫系の抑制分子としてのみ研究されていました。この観察結果を厳密に調査した結果、彼の研究室は、FcγRIIb の全身含有量の 70% が類洞内皮で発現していること、FcγRIIb は FcRγ 鎖と関連がないため、抑制シグナルを伝えていない可能性が高いこと、小さな飲作用性免疫複合体の取り込みと最終的な分解を媒介していることを発見しました。^{[30] [31]} 彼の研究室は、抗体のオプソニン化がない場合、HIV 粒子は 1 分間に 1 億個の速度で血液から取り込まれ、肝類洞内皮によって分解されることをマウスで実証しました。^[32]これらの細胞（LSEC）は、体内のゴミ捨て場として 他のウイルスや他の粒子を取り込み^{[33] 、血流から小さな粒子を除去します。}

アンダーソンのキャリアの特徴は、科学的探求の直線性、技術的解決策の積極的な借用、翻訳的ではなく基本的な疑問の追求、モデルを変える研究のみの出版、助っ人との共同研究、仮説を否定する実験への焦点、レビューや章立ての執筆の回避、商業的な支援はないが 40 年間にわたる継続的な NIH R01 支援である。^[要出典]

• アメリカ白血病協会特別フェロー 1975-77
• 研究キャリア開発賞、NIAID 1979-84
• NIH医学生化学研究セクション、DRG、1987-91
• 1994年オハイオ州立大学大学優秀学者賞

• アンダーソン研究所