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脳保護剤（以前は神経保護剤と呼ばれていました）は、急性虚血性脳卒中の発症後に脳を保護することを目的とした薬剤です。[1]脳卒中は世界で2番目に多い死亡原因であり、成人の障害の主な原因であるため、脳保護を目的とした150種類以上の薬剤が臨床試験でテストされています。[2] [3] [4]
承認された医薬品
- 組織プラスミノーゲン活性化因子（tPA、t-PA、rtPA、アクチバーゼ、アルテプラーゼ、アクチライズとも呼ばれる）[5]は、血栓を分解する薬です。1996年に初めて承認されましたが、この薬にはジェネリックの競合がありません。米国でのブランド名アクチバーゼおよび類似薬の売上高は2021年に約13億米ドルで、ヨーロッパでのブランド名アクチライズの売上高は2019年にさらに4億4800万ユーロでした。[6] [7]
- エダラボン（ラジカット）は2001年に日本で承認されました。[8]その作用機序は不明ですが、抗酸化作用を介して作用すると考えられています。
開発中の医薬品
承認率
150種類以上の脳保護剤が臨床試験でテストされていますが、2022年現在、上記の2種類の脳保護剤のみが承認されており、他の薬剤の臨床試験もいくつか進行中です。承認率は2％未満であり、2011年から2022年までにすべての疾患領域で臨床試験に持ち込まれたすべての薬剤の全体的な承認率7.9％と比較すると低いです。[9]また、2015年以降に少なくとも5つの異なる血栓除去デバイスが承認されているため、急性虚血性脳卒中を治療するためのデバイスの比較的高い成功率よりもはるかに低いです。[10]
承認率を上げる方法
脳保護剤の承認率が低い理由については多くの説があり、開発中の薬剤の承認の可能性を高めるための戦略が出版物で数多く提案されています。臨床試験での承認の可能性を高めるためにジャーナルが提案している戦略を以下に概説します。
- 適切なターゲットを選択する
- 脳卒中の病態生理学に関する継続的な研究により、薬物標的の選択能力が向上しました。[1]急性虚血性脳卒中は、脳の一部への血流が減少することで始まります。これは多くの場合、閉塞によって引き起こされます。[11]閉塞によって主要動脈が完全に閉塞した場合でも、通常は閉塞部の下流に側副血管を通じていくらかの血流が残っています。 [12]血流が減少すると酸素供給も減少し、それを補うために組織は効率のはるかに低い嫌気性代謝を経ます。[13]嫌気性代謝で十分なエネルギーが得られない場合、エネルギー不足に陥り、続いてイオンの不均衡が生じます。[14]その後、病態生理学は複雑になり、組織損傷の経路は少なくとも 8 つあると考えられています。[15]一連のイベントの最上部近くのプロセスをターゲットにすることで、一連のイベントのさらに下流で発生する問題を回避できます。例えば、tPA という薬剤と機械的血栓除去装置はすべて、一連のイベントの最上位にある閉塞をターゲットにしており、FDA の承認を得ています。一連のイベントの次のステップは低酸素症であり、いくつかの酸素供給薬は、以下の表に示すように、動物実験で強い効果を示しています。一連のイベントのさらに下のプロセスがターゲットになると、多くの問題が同時に発生し、単一の治療の効果が低下する可能性があるため、複数の経路を治療するために複数の薬剤を組み合わせて使用するとメリットがある可能性があります。[1]
- 前臨床（動物）研究から最適な候補を選択する
- 2006年に脳卒中に対する1,026の治療法に関する研究を分析し、前臨床研究で最良の薬剤が臨床試験に導入されたわけではないという理論が立てられました。前臨床モデルで最も強いシグナルを示した薬剤の多くは、後に臨床試験に導入されたものではありません。[4]
- 前臨床試験の改善
- 他の人たちは、前臨床モデルの標準化が欠如しているため、最適な薬剤を選択することが困難になっていると主張しました。[1]この問題に対処するための試みの1つは、国立神経疾患・脳卒中研究所によるもので、同研究所は脳卒中前臨床評価ネットワークを立ち上げ、さまざまな薬剤を直接比較できる試験計画に資金を提供しています。[16]
- 患者を早期に治療する
- 脳卒中を発症すると、時間の経過とともに死ぬ脳組織の量が増加し、「時は脳なり」という言葉が生まれる。[17]患者を早期に治療すれば、より多くの脳組織を救うことができる。
- 脳を十分に長く保護する
- 本当に有益な薬が効果を発揮する確率に影響を与える臨床試験設計の要素は、保護期間です。臨床試験で長期間脳を保護することがテストされた本当に効果的な薬は、より短期間しか脳を保護しない別の臨床試験で同じ薬がテストされたときよりも、プラセボと比較して大きな効果を発揮すると予想されます。[18]
- 組織を救える患者を選択する
- 臨床試験設計のもう1つの要素は、治療の恩恵を受ける可能性が高い患者を選択するために画像バイオマーカーを使用することです。患者の組織が救済可能であるかどうかを判断するMRIおよびCT画像診断法は、機械的血栓除去装置のメリットを示した臨床試験で大きな効果を発揮しました。[19]これらの同じ方法は、脳保護薬の臨床試験にも適用できます。[18]
- 保護後に血流を回復し、保護された組織が長期にわたって生存できるようにする
- 薬剤が脳の血流低下を防ぐが、血流が正常化する前に効果が切れてしまう場合、薬剤の長期的な効果は、血流を正常化する治療と組み合わせた場合ほど大きくならない可能性がある。脳保護薬をtPAや機械的血栓除去術などの承認された血流回復法と組み合わせると、長期的な効果が増す可能性がある。[11] [18]
臨床試験
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