境界性腫瘍

境界性腫瘍は、低悪性度（LMP ）腫瘍とも呼ばれ、組織病理学的に間質浸潤のない非定型上皮増殖と定義される、独特でありながらも異質な腫瘍のグループです。 ^{[1]一般的には}卵巣の腫瘍（一般的に具体的には境界性卵巣腫瘍（BOT）と呼ばれる）を指しますが、境界性腫瘍はまれに他の部位にも発生することがあります。^{[2] [3]}

境界性卵巣腫瘍は、発生率が低いこと、不妊症との関連が高いこと、BCRA遺伝子の変異との関連が低いこと、最も一般的な組織学的タイプの割合が異なること、早期診断、腹膜浸潤を伴う場合でも生存率が高いことなどにより、上皮性卵巣癌と異なります。これらは若い女性に発生するため、これらの患者の目標の1つは生殖能力の維持となります。これらの腫瘍の管理は広く議論されており、依然として議論が続いています。最新の知見は、最も包括的な治療を選択し、正確な予後を得るために、根治手術と保存手術の両方で完全なステージングの重要性を強調しています。この記事の目的の1つは、各タイプの手術の適応、利点、欠点、および薬物療法の有用性を詳細に検討することです。さらに、この記事では、フォローアップガイドラインをレビューし、これらの患者の再発と生存に影響を与える主な予後因子を明らかにすることを目指しています。^[4]

境界性卵巣腫瘍（BOT）は、1971年以来FIGOによって悪性度が低い腫瘍として分類されています。悪性上皮性卵巣腫瘍に分類され、悪性上皮性卵巣腫瘍の10～20％を占めています。^[4]

発生率は低く、欧州の研究では年間10万人当たり4.8人程度と算出されているが、米国の研究ではさらに低く、年間10万人当たり1.5～2.5人程度となっている。^[4]

女性では約40歳で発症し（症例の27～36％では腫瘍が若年で発症）、浸潤癌の場合は平均60歳で発症します。^[4]

BOT の発生リスクと予防因子は癌の場合と同様ですが、BCRA 遺伝子の変異との関連は例外的です。いくつかの研究では、生殖補助医療を受けている女性で漿液性 BOT の発生率の増加 (2 ～ 4 倍) が観察されています。これは、卵巣刺激中に達成されるホルモン レベルと、反復性性腺穿刺によって引き起こされる損傷と何らかの相関関係があるようです。^[4]

BOT患者の一部（16～30%）は診断時に無症状で、偶然発見されることもあります。しかし、症状がある場合には、骨盤痛や腹部膨満など他の付属器腫瘍と同様に非特異的であることが多いです。^[4]

BOTは大きさに応じて、他の卵巣腫瘍に使用されるFIGO分類に従って分類されますが、これらの腫瘍の大部分（70〜80％）はステージIで診断されるのに対し、癌腫は25％です。ステージIIおよびIIIでBOTと診断されることはまれであり、ステージIVでは例外的です。^[4]

BOTのほとんどは癌腫と同様に漿液性腫瘍で、約53～65%を占めています。粘液性BOTは全体の32～42%を占めています（粘液性卵巣癌は10%未満）。残りのBOT（5%未満）は、子宮内膜腫瘍、明細胞腫瘍、ブレンナー腫瘍、その他の特異な組織学的所見で構成されています。^[4]

腫瘍は症例の 3 分の 1 で両側性です。症例の 35% で腹膜インプラントが関連しており、そのうち 15～25% は浸潤性インプラントである可能性があり、大網が最もよく影響を受ける領域です。さらに、進行期では、症例の約 27% でリンパの関与が関連している可能性があり、頻度の高い順に、骨盤、大網および腸間膜、大動脈周囲および横隔膜上部領域が含まれます。

漿液性 BOT はさらに 2 つのサブタイプに分類されます。

– 典型的なパターン (90%) は、内部に微細な隔壁を持つ単房性の嚢胞性腫瘤であることが多いです。

– 微小乳頭パターン（10%）は、特定の組織学的特徴（微小乳頭の外観が5mm以上連続しているか、腫瘍の10%以上）を示します。後者は、大多数が浸潤型の再発率の高さ、両側性および浸潤性インプラントの存在率の高さ、再ステージング手術を行う際のステージアップと関連しているため、予後が悪いです。しかし、最新の出版物は、微小乳頭パターンがありインプラントなし（ステージI）または非浸潤性インプラントあり（ステージIIおよびIII）の漿液性BOTは、微小乳頭パターンのない漿液性BOTと同じ予後になる可能性があることを示唆しています。したがって、悪性度はインプラントの存在と浸潤性とより密接に関連しています。^[4]

これらは漿液性BOTよりも大きい傾向があり、単房性または多房性の嚢胞構造を持ち、内部および壁内結節に微細な隔壁があります。腹膜移植は非常にまれ（15％）であり、発生した場合は、混合組織学および腹膜偽粘液腫の存在を除外する必要があります。これらは分化実体と考えられており、粘液癌の腹膜浸潤は主に消化器起源であり、通常は虫垂起源です。^[4]

これらは2つのサブタイプに分けられます。^[4]

• 腸管癌（85～90%）：大部分は片側性であり、両側性の場合は原発性腸管癌を除外する必要があります。
• 子宮頸管またはミュラー管（10～15%）：症例の少なくとも40%は両側性であり、20～30%は同側子宮内膜症または骨盤内子宮内膜症、および混合組織学的所見（漿液粘液性）のBOTと関連しています。

BOT の疑いがある場合、分析、超音波、磁気共鳴画像、陽電子放出断層撮影 (PET)、肉眼的検査などを用いて診断が行われますが、BOT を他の卵巣腫瘍と区別することはできません。確定診断は組織学的です。診断の組織学的基準は、上皮細胞の増殖、重層上皮、顕微鏡的乳頭突起、細胞多形性、核異型、有糸分裂活性です。さらに、間質浸潤がないことがあり、これが浸潤癌との区別となります。^[4]

しかし、BOT の 10% には、BOT と同じ特徴を持つ細胞を伴う微小浸潤領域があり、これは 5 mm 未満の病巣、または 10 mm2 を超える間質に浸潤していない病巣として定義されます。間質微小浸潤は、漿液性 BOT でより頻繁に出現し、微小乳頭パターンの頻度が高く、腹膜移植の出現と関連しているため、議論のある独立した予後因子です。浸潤型では再発の予測因子と考えられています。^[4]

BOTの腹膜への拡張はインプラントと呼ばれ、上皮増殖が腹膜表面のみに影響を及ぼす場合は非侵襲性（85％）と特徴付けられます。一方、侵襲性インプラントの場合は、大網や腸壁などの下層組織への拡張がさらに発生します。^[4]

BOTは外科的に完全に除去された後も再発する可能性があり、再発が境界型（大多数）の場合は生存率に影響しないが、浸潤癌型の場合は患者の予後に劇的な影響が出る可能性がある。^[4]

BOT の外科的治療は、患者の年齢、生殖に関する希望、診断時の段階、侵襲性インプラントの有無によって異なります。

FIGOステージ分類は、浸潤癌と同様にBOTの再発と生存の最大の予後因子であると考えられていますが、これらとは対照的に、全生存率はより高くなっています。発表された研究では、ステージIで診断された場合、5年生存率は97〜99％でしたが、後期再発により10年後には70〜95％に低下し、ステージIIおよびIIIでは5年後に65〜87％に低下すると結論付けられています。^[4]

外科的ステージングは​​手術所見に基づいており、以下に説明する標準化された臨床ガイドにあるすべての手順を最初の手術または必要に応じて2回目の手術で実行することから成りますが、2回目の手術については患者の生存に影響を与えないと思われるため、大きな議論があります。すべての手順が実行されていない場合、手術は「不完全」とみなされます。ただし、生殖能力の温存が懸念される場合は、子宮摘出と片側付属器切除以外のすべての手順が実行されました。^[4]

BOT 患者における非最適なステージングは​​予後不良です (表 1)。これは、腹膜深部探査を行わないと、侵襲性の腹膜インプラントが存在する可能性があるためです。正しい外科的ステージングの重要性は、追加の病変が存在する場合に外科的治療と術後補助療法を変更する必要があることにあります。理論的には、非最適なステージングで侵襲性インプラントがある患者の長期生存率は低下しますが、文献ではデータが統計的に有意ではないようです。これはおそらく、BOT の全体的な予後が良好で、各シリーズの症例数が少ないためです。さらに、非最適なステージングは​​再発の予測因子であると考えられています。手術が不完全な女性は再発率が 2 倍にもなるからです。^[4]

片側性腫瘍のわずか 15% のみが腹膜浸潤を伴うのに対し、両側性腫瘍では 56% であること、そして根治手術と保存的手術の両方が目標とされていることにもかかわらず、完全な外科的ステージングを行うことが最も賢明な方針であるように思われる。しかし、これは依然として議論の的となっている。この手術は、術中に BOT と診断された場合に最初の手術として行われるか、または、たとえば術中に偶然発見されて診断が遅れた場合は 2 回目の手術として行われる。新鮮凍結サンプルを使用した術中分析では、25～30% の症例で BOT が良性腫瘍として、20～30% の症例で癌が BOT として過小診断される傾向があることを念頭に置く必要がある。^[4]

閉経後女性および生殖の希望を満たした女性では、以下の標準化された手順が実施される：腹腔の徹底的な検査、両側卵管卵巣摘出術、子宮全摘出術、結腸間膜大網切除術、細胞診用サンプル採取のための腹膜洗浄、肉眼的に疑わしい病変の切除、および複数の腹膜生検（大網、腸漿膜、腸間膜、骨盤、および腹部腹膜を含む）であるが、この方法は感度が低く、疑わしい病変がない場合のランダム生検の有用性が明らかに欠如しているため、現在は行われていない。^[4]

さらに、粘液性BOTの場合、虫垂原発癌に起因する卵巣転移を除外するために虫垂切除術が行われます。

表 1. BOT 予後不良の要因。

骨盤および大動脈周囲リンパ節郭清は、リンパ節への浸潤が生存率を低下させず、またリンパ節の切除が生存率を上昇させないため、必要ないと考えられている。リンパ浸潤は、BOTでは予後価値がないにもかかわらず、再発または癌への進行に関連する領域であるが、これは例外的であり、したがって、病期分類における系統的リンパ節郭清に関連する罹患率によって正当化される。^[4]

40歳未満の女性の場合、診断の予後は比較的良好で、5年生存率は99%であることに留意する必要がある。しかし、70歳になると診断結果は悪化し、5年生存率は85%に低下する。これはおそらく、手術と術後の合併症の増加に関係していると思われる。^[4]

40歳未満で出産経験のない女性の場合、患者がステージI（腹膜インプラントなし）であれば、保存的治療アプローチが使用されることがあります。ただし、この治療により卵巣組織の喪失と骨盤癒着により生殖能力が低下する可能性があることを患者に伝える必要があります（以前の不妊率は10～35％）。再発の最悪の予後因子は不完全な手術であり、再発率は根治手術後の5％に対して10～20％ですが、これらの数字は採用された技術によって異なります。^[4]

このような場合、卵巣摘出術、片側卵管卵巣摘出術、または嚢胞摘出術が使用される可能性があり、根治手術と同様に、腔内検査、大網切除術、腹膜洗浄、疑わしい病変の切除、複数の腹膜生検、粘液性卵巣腫瘍の付属器切除が伴います。反対側卵巣の通常の生検は、肉眼的に異常が見られない限り、必要ではないと考えられています。これは、術後癒着のリスクが増加するためです。また、複数の腹膜生検でも発生するように、腫瘍サンプルが得られない可能性があるため、診断上大きな価値はありません。

付属器切除に関しては、この処置は対側再発のリスクを高めると思われることを念頭に置くべきである。さらに、同側卵巣の再発リスクを高める（31%）嚢胞摘出術は、両側腫瘍のある女性、片方の卵巣しかない女性、または非常に若い患者にのみ行うべきであり、卵巣組織の大きな塊の喪失は後の生殖能力に悪影響を及ぼす可能性がある（ただし、最近の研究では片側卵管卵巣摘出術を受けた患者で優れた生殖能力の結果が得られている）。嚢胞摘出術後の再発率の上昇は、術中の嚢胞破裂、多巣性卵管卵巣の存在、または嚢胞摘出術後に腫瘍の縁が影響を受けたことによって引き起こされる可能性がある。これらの再発のほとんどは境界型であるため、全体的な生存率には影響しない。^[4]

腹腔鏡を用いた保存的手術、特に嚢胞摘出術は、嚢胞破裂のリスク増加（14.9%対7.7%）、不完全なステージング、細胞播種、トロカール瘢痕の増加により、開腹手術と比較して再発率が高くなる可能性があるかどうかについては多くの議論がありました。それにもかかわらず、ほとんどの研究は遡及的に実施されており、腹腔鏡検査が訓練を受けた専門医によって実施された場合、合併症率の低下、術後癒着の減少、痛みの軽減、入院期間の短縮などの利点があります。^[4]

粘液性BOTの場合、癌の形で再発するリスクが高いため、生殖能力を温存するための治療として嚢胞摘出術は推奨されません（一部の研究によると、侵襲性インプラントを伴わない漿液性BOTでは10年で2％であるのに対し、10年で最大13％）。さらに、粘液性BOT、特に腸型のBOTでは、良性、境界性、浸潤性の癌領域が共存する可能性があることが報告されており、場合によってはその量が多いことを考慮して慎重に検査する必要があり、治療の選択肢は卵管卵巣摘出術になります。これらの理由から、粘液性BOTは世界的に死亡率が高いとされています。生存率を組織学的タイプ別に分析すると、粘液性BOTの患者で最も悪い結果が見られ、10年後の全生存率は漿液性BOTの96%に対して約94%でした。^[4]

40歳未満で出産を希望し、BOTステージIIおよびIII（腹膜インプラントあり）を呈する女性の場合、インプラントの侵襲性に応じて手術手法が異なります。^[4]

• 非侵襲性インプラントは良性であるため、腹膜インプラントの完全切除が行われる限り、保存的手術を安全に行うことができます。
• 侵襲性インプラント：侵襲性インプラントの存在は予後不良の2番目に重要な要因と考えられていますが、これらのインプラントの大部分は安定したままであるか、原発腫瘍が除去されると消失します。侵襲性インプラントのある患者には、インプラントを完全に切除する根治手術が望ましいです。^[4]

これまでの研究によると、侵襲性インプラントのない女性の10年生存率は95%で、病気が進行するのはわずか2%のケースである。しかし、侵襲性インプラントのある患者の場合、10年生存率は60～70%に低下し、30%のケースで病気が侵襲性腫瘍に進行する。重篤なBOTの再発リスクもインプラントの侵襲性に依存し、非侵襲性インプラントの場合は11%、侵襲性インプラントの場合は15年で45%に上昇する。癌への転換を伴う再発は最大77%のケースで発生する可能性があり、死亡率の上昇につながる。^[4]

最初に保存的手術で治療した患者が、出産の希望が満たされ次第、同側卵巣残存部と対側卵巣を切除することで手術を完了できるかどうかについては、議論が続いている。漿液性子宮腫瘍の再発は見られていないため、これらの女性では子宮摘出は不要と思われる。この治療は、再発リスクの高いBOT（浸潤性インプラント、微小浸潤、微小乳頭パターン、または嚢胞内癌）の患者にのみ適応となる。再発が起こるのを待ってから根治手術を行うことも可能かもしれない。これらの病態は生存率に影響しないためである。おそらく、大部分は温存された卵巣で発生し、手術で成功するためである。しかし、再発が起こるのを待つことによる心理的影響、さらには浸潤性腫瘍の形で再発するリスクがあるため、根治手術を早期に行う可能性もある。^[4]

同側卵巣に対する外科的治療には2種類ある（表2）：^[4]

• 保守的: 生殖能力の温存を希望し、徹底的なフォローアップに取り組み、侵襲性インプラントを持たない 40 歳未満の女性など、以下の要件をすべて満たす必要があります。
• 根本的治療: 患者が 40 歳以上で、出産の希望が満たされており、フォローアップ要件を遵守することが困難であり、侵襲性インプラントを必要とする場合。

卵巣外境界再発または浸潤性再発が発生した場合、原発性卵巣癌と同様に細胞減量手術を行うべきである。この手術の最適な実施は独立した予後因子であり、患者の生存率を決定する。適切に治療された患者の死亡率は12％であるのに対し、不十分な治療を受けた患者の死亡率は60％である。^[4]

補助療法（化学療法または放射線療法）がBOT患者の生存率を改善することは実証されていません。通常の細胞毒性剤に対する反応は低く、おそらくこれらの腫瘍の増殖が遅いことに関係しています。また、90％の症例でエストロゲン受容体が陽性であるにもかかわらず、エストロゲン阻害剤にも反応しないようです。このため、進行した症例であっても化学療法やホルモン療法を使用する適応は現在ありません。^[4]

化学療法の有用性が実証されている唯一の状況は、侵襲性インプラントを伴う漿液性BOTの手術後であり、その場合に使用される化学療法レジメンは浸潤性癌の場合と同じです（シスプラチンやカルボプラチンなどの白金含有薬剤とパクリタキセルやドセタキセルなどの有糸分裂阻害剤で構成）。^[4]

KRAS 遺伝子または BRAF 遺伝子の変異により、漿液性 BOT と呼ばれる嚢胞腺腫が発生し、後に低度の漿液性癌に進行する可能性があるようです。さらに、KRAS 遺伝子の変異は粘液性腫瘍の発生に関係している可能性があり、粘液性癌への進行に対応しています。この点での薬剤とその使用はまだ十分に開発されていないため、これらの研究は BOT に効果的な新しい治療ターゲットの開発に役立つ可能性があります。^[4]

再発の25%は5年後に診断されていますが、実際には手術後15年経って再発することもあるため、患者は長期間にわたって注意深く観察されなければなりません。最初の2年間は年に3回のフォローアップが推奨され、その後3～5年間は6か月ごとに1回のフォローアップ、その後は毎年のフォローアップが推奨されます。再発率が高いため、保存的手術を受けた女性は注意深く観察することが推奨されます。^[4]

フォローアップの診察には、臨床検査、経膣超音波検査、Ca125 レベルの検査が含まれるべきであるが、一部の著者は、一部の粘液性腫瘍は Ca125 をマークしないと思われるため、Ca19.9 を追加することを提案している。血液マーカーの重要性は、特に初期段階では議論の的となっている。以前の出版物では、ステージ I の BOT と診断された女性のうち、Ca125 レベルの上昇が見られたのはわずか 40% であったが、ステージ II～IV の数字を見ると、その割合は 83% に上昇する。再発が疑われる場合は、経膣超音波検査が最適な検査であり、骨盤 RM が併用される場合がある。進行性腹膜疾患または腹膜外疾患が疑われる場合は、患者の検査に CT スキャンまたは PET も含まれる場合がある。^[4]