クラウス・H・ホフマン

クラウス・H・ホフマン
クラウス・H・ホフマン
	ピッツバーグ大学の研究室にいるホフマン、 1990年頃
生まれる	1911年2月21日; カールスルーエ、ドイツ
死亡	1995年12月25日; ピッツバーグ、ペンシルバニア州、米国
国籍	スイス

クラウス・H・ホフマン（1911年2月21日 - 1995年12月25日）は、アメリカの生物化学者、医学研究者であった。^[1]^[2] ニューヨークタイムズ紙はホフマンを「体内化合物の合成の専門家」と呼んだ。^[1] 彼の経歴は、プロトタイプの避妊薬の合成、ビオチン（ビタミンH）の単離と構造的特徴付け、膵臓プロテアーゼトリプシンのリジン特異性の決定（この特性により、タンパク質配列決定における第一選択酵素となった）、ペプチドホルモン（副腎皮質ホルモン- ACTH）の完全に生物学的に活性な部分の最初の化学合成、 ^[3]およびリボヌクレアーゼ（RNase）の構造機能研究によってハイライトされた。

幼少期と科学への入り口

ホフマンはドイツで生まれましたが、父親が亡くなると、母親は1歳の息子を連れてスイスの実家に戻りました。家族はビジネス志向でしたが、クラウスは科学の道を進むことを決意していました。彼はチューリッヒ工科大学（ETH）のレオポルド・ルジチカの研究室でステロイド化学を学びました。ここで彼は別の教員であるタデウス・ライヒシュタインと親しくなり、彼から実験技術を学びました。ポスドクとしての経験のために彼は米国に渡り、マックス・バーグマンのもとでペプチドについて研究しました。これは彼にとってまったく新しい分野でした。そこから彼は通りの向かいにあるヴァンサン・デュ・ヴィニョーの研究室に移り、そこで新しいビタミンであるビオチンを紹介されました。

戦争時代

当初は短期間の予定だった米国滞在は、第二次世界大戦の結果、かなり長期にわたるものとなった。敵軍に囲まれたスイスは、スイス民兵の将校であったホフマンに、戦争が続く間は帰国しないよう勧告した。彼は戦時中、ニュージャージー州のチバ製薬会社で客員として働いた。そこから、同大学が研究面での評判を築こうとしていた時期に、ピッツバーグ大学に移った。

ピッツバーグの科学の拠点

わずか数年後、医学部長で生化学の教授でもあるホフマンを学部長に招きました。生化学の学部長に就任した瞬間から、彼は常にスイスの息子ではあるが、スイスのような小さな国では決して望めないようなキャリアの機会を米国が提供していることが明らかになりました。米国は彼の永住の地となりました。ペプチド化学という急成長中の分野が彼の科学的焦点となり、彼自身の言葉によれば、彼は副腎皮質を刺激してライヒシュタインの研究室で彼を魅了したステロイドを生成することが知られている分子に夢中になりました。その分子はまだ単離されていませんでしたが、ACTH であり、その恋は生涯続きました。他の分野への回り道があったにもかかわらず、彼は ACTH に戻り続けました。死の前の最後の数年間、彼は ACTH 受容体を単離する方法を開発していました。

科学的成果の分野

ステロイド化学

チューリッヒにある、将来のノーベル賞受賞者、レオポルド・ルジツカとタデウス・ライヒシュタインの研究室で博士課程の学生として学んでいたホフマンは、ステロイドの仮説上の構成要素であるテルペンに関連する化合物を数多く合成した。その1つが、経口避妊薬の原型となるデヒドロアンドロステロン誘導体だった。残念ながら、その後何年もの間、生殖の生物学的基礎は解明されず、この化合物の重要性は認識されなかった。^[4]

トリプシン

ロックフェラー研究所（現ロックフェラー大学）のマックス・バーグマン研究室で働いていたとき、ホフマンはアミノ酸リジンの類似体を合成し、トリプシン酵素がそのアミノ酸のカルボキシル基を含む結合を切断することを証明した。^[5]

ビオチン

その後、彼はヴァンサン・デュ・ヴィニョーとともに、チューリッヒの学生時代に学んだクロマトグラフィーという新しく開発された技術を使ってビオチンを単離し、結晶化しました。^[6]^[7]この研究は、彼の生涯を通じて続く、生物学的に活性な構造における硫黄の重要性を決定するというテーマの始まりとなりました。 ^[8]^[9]彼はこれをペプチドにも応用しました。

ペプチド合成/ACTH

活性ペプチドホルモンである9アミノ酸環状ペプチド、オキシトシンの最初の化学合成は、1954年にデュ・ヴィニョー^[10]によって達成され、彼はノーベル賞を受賞しました。同時に、下垂体前葉ホルモンであるACTHの単離と構造決定が3つの研究室で進められていました。^{[11] [}^12]^[13] ペプチドは最終的に39アミノ酸の長さであると決定されましたが、酵素および弱酸による切断^[14]により、最初の24アミノ酸のみを含む構造が完全な生物学的活性を持つことが示唆されました。ACTHにはアミノ酸のアルギニンが含まれていることは最初から明らかであったため、この基本アミノ酸をペプチドに組み込む方法を開発する必要がありました。ホフマンと彼のグループはこの仕事に着手しました。^[15] 彼らの努力により、ACTHの最初の13アミノ酸に対応するメラノサイト刺激ホルモンβ-MSHの合成が達成され ^[16]、最初の23アミノ酸のアミノ酸配列に対応する完全に活性なACTHペプチドの合成も達成された^{[17] 。}

ACTHのペプチド合成研究の過程で、液体アンモニア中の金属ナトリウムを用いて保護基を除去する際に、アシル-プロリン結合で新しい鎖切断が観察されました。^[18] この予期せぬ反応はその後、特殊な分析ケースで有用であることが証明されました。^[19]

RNaseA

1959年、フレッド・リチャーズは、タンパク質分解酵素サブチリシンがリボヌクレアーゼA酵素を2つの成分、酵素の最初の20アミノ酸に相当するペプチド（Sペプチド）と残りのタンパク質（Sタンパク質）に切断する能力があることを発見しました。 ^[20] それぞれの断片は互いに分離されていると不活性ですが、単に一緒に混ぜると、完全な酵素活性が回復しました。ホフマンは、このシステムがペプチドホルモンが受容体と相互作用する方法のモデルになるのではないかと推測しました。^[21] ACTHの構造機能研究は、動物全体で活性を評価する必要があるため複雑でした。Sペプチド：Sタンパク質システムは、ACTH類似体の試験に固有の生物学的複雑さのないシンプルなシステムを提供しました。

ペプチドホルモンとその受容体との結合を確立する上でどのアミノ酸が重要であるかを調べるために、ホフマンと彼のグループは、Sペプチド分子内の各アミノ酸がSタンパク質との結合に与える寄与の体系的な評価を開始しました。Sペプチドの合成類似体がSタンパク質を活性化する能力は、合成ACTH類似体がホルモン活性を誘発する能力とよく相関していました。1) Sペプチド鎖の一部だけがSタンパク質との完全な活性を回復するために不可欠でした ^[22]。2) メチオニンは重要ではありませんでした^[23] 。3) ペプチド内の特定のアミノ酸を1つ置換すると、ペプチドの活性が破壊されるだけでなく、拮抗薬も作成されました^{[24] 。}^[25] ペプチドホルモン受容体が細胞の細胞膜に存在することが確立されると、研究者が長い間逃れてきたACTH誘導体の活性の直接研究がついに現実のものとなりました。ホフマンと彼の同僚は、牛の副腎から細胞膜を単離し^[26]、ACTHの合成類似体を用いて構造活性研究を行うことができました。重要なことに、彼らは、9番目の位置のトリプトファン残基をフェニルアラニンに置き換えると、ACTH受容体を活性化せずに結合するペプチド、すなわちACTH拮抗薬が生成されることを発見しました。^[27]^[28]

ビオチン受容体の分離に戻る

ホフマンは、インスリンにこのビタミンを結合させたとき、ビオチンに関する初期の研究に完全に戻った。彼はインスリンを改変する技術を学ぶために、アーヘンのヘルムート・ザーンの研究室でサバティカル休暇を過ごした^[29]。この情報を使用して、彼はインスリン鎖の3つのリジン残基の1つにビオチンを化学的に結合させ、アビジン-セファロースのカラムに結合するインスリンを生成した。次に、ビオチン-インスリン受容体複合体をビオチンで置換することができた。このツールにより、ホフマンと彼の同僚は完全に活性なインスリン受容体を単離することに成功した^[30] 。彼の最後の研究は、インスリン受容体で使用されたのと同じ方法を使用してACTH受容体を単離することに向けられたが、この頃には彼の健康は衰えていた。

区別

ホフマンはピッツバーグ大学医学部のタンパク質研究室の創設者兼所長であり、^[1]^[31]米国科学アカデミーの会員であり、^[1]^[2]ピッツバーグ大学医学部の実験医学および生化学の名誉教授であり、^[1]アメリカ科学振興協会の会員でもある。^[2]

受賞歴

ホフマンは以下の団体のメンバーでした:

ホフマンは以下の賞を受賞しました。

1962年ピッツバーグ賞^[2]
1963年米国科学アカデミー会員に選出^[2]
1963年ボーデンメダル^[2]
1963年ピッツバーグ大学学長賞^[2]
1972年ピッツバーグ大学メロン講演^[2]
1976年アレクサンダー・フォン・フンボルト財団上級科学者賞、西ドイツ・ボン^[2]
1981年アメリカペプチド化学者協会第3回アラン・E・ピアース賞^[2]
1983年日本学術振興会フェロー賞^[2]
1987年ピッツバーグ大学第一ハギンズ記念賞^[2]

参考文献

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[3] ニューヨークタイムズ:科学者がACTHと生物学的に同等の物質を合成。分子には天然の39アミノ酸に対して23アミノ酸あり、下垂体研究の助けになると思われる。科学者がACTHの代替品を作る。ウォルター・サリバン、1960年12月2日

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