インポーチンα

インポーチンα、またはカリオフェリンαは、細胞核へのタンパク質の輸送に関与するアダプタータンパク質のクラスを指します。これらはカリオフェリンタンパク質のサブファミリーです。^{[ 1 ]}

インポーチンαは、核標的タンパク質の核局在シグナル（NLS）配列に結合することが知られています。 ^{[ 2 ]}この認識の後、インポーチンαはタンパク質をインポーチンβに連結し、NLS含有タンパク質を核膜を越えて目的地まで輸送します。^{[ 3 ]}相補的な機能関係のため、インポーチンαとインポーチンβはしばしばインポーチンα/βヘテロ二量体と呼ばれますが、これらは機能的に分離しており、通常は互いに結合して存在せず、細胞内輸送プロセスでのみ結合するため、インポーチンαタンパク質は独立したクラスのアダプタータンパク質を構成します。

インポーチンαは、IBBドメイン、ARMドメイン、およびエクスポーチンCAS結合ドメインという3つの機能的に異なるドメインからなる小さなタンパク質である。^{[ 3 ]}

タンパク質のN末端領域は、インポーチンβ結合ドメイン（IBBドメイン）から構成されています。このタンパク質領域は、インポーチンβとの相互作用に関与しています。^{[ 3 ]}この領域は、少なくとも41個の必須アミノ酸残基の連続として記述されており、具体的にはタンパク質の10～50番目の位置にあります。これらのアミノ酸のうち1つを欠失させると、核輸送活性が約50%低下することが示されています。より大きな欠失は、インポーチンα、インポーチンβ、および標的タンパク質からなる三者輸送複合体の機能のより大きな喪失と相関しています。^{[ 4 ]}

インポーチンαタンパク質の大部分は、10個のタンデムアルマジロ（ARM）リピートの連続から構成されている。9個のARMリピートからなる中央のARMドメインは、核標的タンパク質と直接相互作用するためのNLS結合の調節に関与している。^{[ 3 ]}これらのARMリピートは、NLS配列に特徴的な塩基性残基を認識する。NLS配列は、モノパート（塩基性アミノ酸の単一クラスター）またはバイパート（リンカー配列を持つ2つの塩基性アミノ酸クラスター）のいずれかである。ARMドメインには2つの結合部位があり、1つのインポーチンα分子が2つのモノパートNLS含有タンパク質または1つのバイパートNLSタンパク質と相互作用することを可能にする。^{[ 5 ]}

インポーチンαのC末端ドメイン（10番目のARMリピートを含む）は、核から細胞質へインポーチンαをリサイクルする機能を持つ別のカリオフェリンタンパク質であるエクスポーチンCASと相互作用する役割を担っている。このエクスポーチンCAS結合ドメインの結合はRan-GTP依存性であり、GTPの加水分解によりインポーチンαはエクスポーチンCAS-Ran複合体から解離する。^{[ 3 ]}

NLSがARMドメインに結合し、それによってインポート複合体が形成される過程は、インポーチンαのIBBドメインによって制御される。インポーチンα分子のIBBドメインには、NLS配列に見られるものと同様の多くの塩基性アミノ酸残基が含まれている。^{[ 4 ]}この構造の類似性により、インポーチンαにインポーチンβ分子が結合していない場合でも、IBBドメインは内側に折り畳まれ、NLS結合部位を占めることができる。この自己阻害機構により、インポーチンβが既に結合していない限り、インポーチンαはNLS含有タンパク質に結合することができず、必要なすべてのインポート機構が利用可能になる前に結合が起こらないようになっている。^{[ 6 ]}このため、インポーチンα単独ではNLS配列に対する親和性はかなり低く、インポーチンαとインポーチンβの両方が存在する場合にNLS親和性が高くなることが観察される。^{[ 7 ]}

インポーチンαの主な機能は、NLS配列を含むタンパク質の核内輸送における役割である。^{[ 2 ]}インポーチンα経路を介した核内輸送は、次の6段階のサイクルで要約できる。^{[ 3 ]}

1. 細胞質内の遊離インポーチンαのARMリピートは核標的タンパク質のNLSに結合すると同時に、IBBドメインはインポーチンβタンパク質に結合し、三者複合体を形成する。
2. 三元複合体は核膜孔複合体（NPC）上のドッキング部位に結合する。
3. インポーチンβは核膜を介した輸送を媒介する
4. インポーチンβがRan-GTPに結合することにより、三元複合体は解離する。
5. 遊離したインポーチンαは、エクスポーチンCASおよびRan-GTPとともに輸出複合体を形成し、核外へ輸送される。
6. GTPが加水分解され、輸出複合体が解離し、遊離したインポーチンαが細胞質に放出される。

この核内輸送プロセスはインポーチンαタンパク質の機能的役割の大部分を占めていますが、配偶子形成、発生、熱ショック応答、タンパク質分解、ウイルス病原体感染など、インポーチンαによって媒介される他のいくつかの重要な機能も示されています。^{[ 3 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ] [ 16 ]}

配偶子形成は、インポーチンαタンパク質によってさまざまな方法で大きく影響を受けることが示されています。線虫、ショウジョウバエ、および高等哺乳類を用いた動物モデルでは、インポーチンαが発達中の配偶子に豊富に存在することが示されており、機能変化を引き起こす変異は配偶子の欠陥や不妊につながる可能性があります。^{[ 3 ] [ 8 ] [ 10 ] [ 12 ] [ 13 ]}ウシモデルでは、インポーチンαをコードする遺伝子のノックアウトにより、受精卵が胚盤胞段階まで発達するのを妨げ、適切な胚発生を妨げ、生物の死につながることが示されています。^{[ 11 ]}インポーチンαは、ショウジョウバエ胚の熱ショック応答の発達にも関与しています。^{[ 9 ]}さらに、インポーチンαの輸送は、白血病タンパク質の分解者であるTaspase1を含むプロテアーゼ機能の調節に関与することが示されている。^{[ 13 ]}

総合的に見ると、インポーチンαタンパク質は細胞の正常な機能にとって極めて重要であり、これらのタンパク質の変異は多くの壊滅的で、場合によっては致命的な影響を及ぼす可能性があることは明らかである。