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BgKはイソギンチャクであるBunodosoma granuliferaの分泌物内に含まれる神経毒で、電位依存性カリウムチャネルを遮断し、神経細胞の再分極を阻害します。
語源
この神経毒は BgK と命名されました。Bg は毒素が発見された特定のイソギンチャクのラテン語分類 ( Bunodosoma granulifera ) を表し、K は K +チャネルに対する効果が観察されたことからカリウムの化学記号を表しています。
自然界の源
BgK は、キューバ沿岸でよく見られるイソギンチャクであるブノドソマ グラニュリフェラの粘液に含まれています。収縮性イソギンチャクであるため、触手の位置によって開いた状態と閉じた状態の 2 つの形態があります。イソギンチャクが閉じた状態、つまり日中または動揺しているときにとる姿勢のときに、BgK が放出されます。この状態では、イソギンチャクの触手が収縮し、外皮と腹皮の間の空間である中分泌膜にある繊維質のマトリックスから粘液が放出されます。凍結乾燥した粘液 1 グラムあたり、0.5 mg の BgK が含まれています。[1]
化学
BgKは37個のアミノ酸残基と3つのジスルフィド結合から構成されています。[1] [2]この神経毒は3種類のイソギンチャクに見られる毒素ファミリーに属します。他の2つのイソギンチャクと毒素の組み合わせは、Stichodactyla helianthusとShK、Anemonia viridisとAsKです。これら3つの毒素はすべて、ラットの脳膜内にあるデンドロトキシン感受性カリウムチャネルに親和性があります。BgKとShKは、in vitroでラットの背側神経節のニューロンのK +チャネルを減衰させます。 [1] [3] AsKは、アフリカツメガエルの卵母細胞に存在するカリウムチャネル電流を停止します。[4]これらの毒素は、カリウムチャネル阻害剤の新しい構造タイプとなる可能性があります。短くてよく研究されているサソリ毒と比較すると、これらのイソギンチャク毒は、同等のアミノ酸含有量（35～37残基）と、同じ数のジスルフィド結合（3つ）を持っています。しかし、これらのイソギンチャク毒には、配列上の類似性はありません。具体的には、これらの毒素内で見つかったシステイン残基の位置が異なることから、BgK、ShK、およびAsKSは新しい毒素ファミリーであることが示唆されています。[2]
BgKが共有する唯一の相同性は、ウミガメに見られる双頭プロテアーゼ阻害剤とのものですが、それは阻害剤の一部分に限られており、2つの配列に見られる8つの保存されたアミノ酸のうち6つを構成するシステイン残基に最も大きな類似性が見られます。[1]
ターゲット
BgKは、同様の親和性でKv1.1、Kv1.2、Kv1.3チャネルを阻害します。[5] IC50は、Kv1.1で6nM、Kv1.2で15nM、Kv1.3で10nMです。[2]一方、Kv3チャネル、特にKv3.1のテストでは、イオンチャネルが最大0.125μM BgKに対して不応性を示すことが示されています。[2]
作用機序
BgKは、ラットの脳内のシナプス膜への結合をめぐって、特定のカリウムチャネルの存在を示すのに用いられる既知のプローブであるI-α-デンドロトキシンと競合する。 [1] Kv1.1、Kv1.2、およびKv1.3間の毒素の結合部位には、3つの共通アミノ酸残基、Lys-25、Tyr-26、およびSer-23が含まれることがわかった。[5]この組み合わせは、イソギンチャク由来のすべてのKv1チャネル遮断薬の結合部位であるコア残基を形成すると思われる。[5]特にKv1.1の場合、この特定のチャネルへのBgKの結合親和性の主な理由は、Lys-25の側鎖とチャネルの分子フィルター内にあるアミノ酸のカルボニル酸素との間の静電的結合に由来する。[6] BgKがKv1.1に結合するもう一つの側面は、Kv1.1のTyr-379とBgK内で形成されるTyr-26とPhe-6の二分子との間の疎水反応に関係している。[6]このような相互作用はLys-25を取り囲むことがわかっており、この特定のリジンとチャネルのフィルターの酸素原子との間に形成される静電相互作用を強化する可能性がある。[6]
毒性
マウスに対するBgKの半数致死量（LD50 ）は1グラムあたり4.5ngです。[ 2]観察される症状には、尾の震え、筋肉のけいれん、流涎、麻痺などがあり、これらはカリウムチャネル遮断薬の一般的な身体的症状です。[2]
治療目的の使用
BgKは機能性タンパク質として大腸菌で生産されており、天然源から分離されたBgKで見られるカリウムチャネルに対する効果をすべて示していますが、これまでのところ潜在的な治療目的に関する研究は行われておらず、その用途のほとんどはカリウムチャネルの研究です。[7]
参考文献
- ^ abcde アネイロス、A;ガルシア、私。マルティネス、JR。アラバマ州ハーベイ。アンダーソン、AJ。マーシャル、DL;エングステム、Å;ヘルマン、U;カールソン、E (1993)。 「イソギンチャク「ブノドソーマ・グラヌリフェラ」の分泌物からのカリウムチャネル毒素。単離、アミノ酸配列および生物学的活性」。Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - 一般科目。1157 (1): 86–92。土井：10.1016/0304-4165(93)90082-J。PMID 8098956。
- ^ abcdef Cotton, Joel; Crest, M; Bouet, F; Alessandri, N; Gola, M; Forest, E; Karlsson, E; Castañeda, O; Harvey, AL; Vita, C; Ménez, A (1997). 「イソギンチャクBunodosoma granulifera由来のカリウムチャネル毒素、Kv1チャネルの阻害剤 - アミノ酸配列、ジスルフィド結合の割り当て、化学合成、および生物活性の改訂」。European Journal of Biochemistry . 244 (1): 192–202. doi : 10.1111/j.1432-1033.1997.00192.x . PMID 9063464.
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- ^ abc Gilquin, B; Racape, J; Wrish, A; Visan, V; Lecoq, A; Grissmer, S; Ménez, A; Gasparini, S (2002-07-19). 「二重変異サイクルによって特定された距離制約に基づく BgK-Kv1.1 複合体の構造。Kv1 チャネルブロッカーの収束進化の分子的基礎」J Biol Chem . 277 (40): 37406–13. doi : 10.1074/jbc.M206205200 . PMID 12133841.
- ^ Braud, S; Belin, P; Dassa, J; Pardo, L; Mourier, G; Caruana, A; Priest, BT; Dulski, P; Garcia, ML; Ménez, A; Boulain, JC; Gasparini, S (2004). 「K+ チャネルをブロックするジスルフィド含有イソギンチャク毒素 BgK は、大腸菌細胞質で機能的タグタンパク質として生成できる」。Protein Expr. Purif . 38 (1): 69–78. doi :10.1016/j.pep.2004.07.011. PMID 15477084.