前立腺がんの積極的監視

積極的監視は、局所性前立腺がんの管理オプションであり、積極的な局所療法（手術および放射線療法）の候補でもある適切な患者に提供され、病気が進行した場合に介入することを目的としています。積極的監視は、余命が限られているため根治的療法（手術、放射線療法）の候補ではない男性に対する別の観察戦略である注意深い経過観察と混同しないでください。

積極的監視は、治療を受けなくても害を及ぼすリスクが低いと考えられる前立腺がんの男性に、積極的治療とそれに伴う副作用を遅らせたり回避したりする機会を提供します。^[要出典]前立腺がんは最も一般的な非皮膚がんであり、アメリカ人男性のがん関連死の第2位の原因ですが、控えめに見積もっても、積極的監視による保存的治療の対象となる米国内の男性約10万人が、不必要な治療を受けています。局所性前立腺がんの管理は議論の余地があり、今日診断された局所性疾患の男性は、全体的な健康状態の改善にはつながらない重大な副作用を伴う治療を受けることがよくあります。

2011年のNIHの科学最前線会議の「局所性前立腺がんの男性の管理における積極的監視の役割」に関する声明では、前立腺がんの観察戦略に関して、さらなる研究と解明が必要な多くの未解決の疑問が指摘されました。^[1]これには以下が含まれます。

• 前立腺がんの病理診断の精度と一貫性の向上
• 積極的監視に最も適した男性についてのコンセンサス
• 積極的監視のための最適なプロトコルと、臨床的要因と患者要因に基づいてアプローチを個別化する可能性
• 積極的監視の選択肢を患者に伝える最適な方法
• 患者の意思決定を支援する方法
• 治療戦略としての積極的監視の受け入れまたは拒否の理由
• 積極的監視の短期および長期的成果^[1]

合意声明では、これらの疑問を重要な健康研究の優先事項として取り上げるには、適切に設計された研究が必要であると強調されました。一方、低リスク前立腺がんの治療のための積極的監視は、治療を遅らせたり回避したりすれば、生涯にわたって前立腺がんが男性に害を及ぼすことはないと一般的に考えられている患者にますます多く提供されています。これらの男性にとって、監視は、不必要な治療とそれに伴う副作用のリスクを回避しながら、観察中に病気の進行が見られる患者に治療介入を可能にする、よりターゲットを絞った管理方法であると考えられています。

前立腺特異抗原に基づく前立腺がんのスクリーニングは、前立腺がんの早期発見（ステージ移行）につながり、治療を行わない場合の病気の経過（自然経過）を変えました。前立腺特異抗原検査の普及により、前立腺がんの発生率と有病率の特定が増加し、男性が病気とともに生きる期間も、前立腺特異抗原以前の時代と比較して長くなりました。ステージ移行が起こり、より早い段階で治療介入が適用されたことで、前立腺がんによる死亡率の減少につながったことは間違いありません。ただし、この減少が前立腺特異抗原に基づくスクリーニングによるものであるかどうかは議論の余地があります。^[2]さらに、前立腺がんは進行が遅く、死亡リスクが競合する高齢男性に最も多く見られるため、自然経過におけるこれらの変化が利益と害をもたらした程度も議論の余地があります。^[3]

中分化がん（グリーソンスコア5～7）および低分化がん（グリーソンスコア8～10）の男性を治療せずに管理（経過観察）した場合の転帰を、前立腺がん検診時代（1992～2002年）と前立腺がん検診以前の時代（1992年以前）で比較した。^[4]中分化がん（グリーソンスコア5～7）と診断された65～74歳の男性の10年前立腺がん死亡率は、検診（前立腺がん検診時代）および前立腺がん検診以前の時代（検診なし）でそれぞれ2～6％および15～23％であった。低分化がんの男性の場合、前立腺がん検診時代およびPSA以前の時代の10年前がん死亡率はそれぞれ25～38％および50～66％であった。前立腺がんスクリーニングが実施される前の時代から経過観察されていた男性（70歳以上の56％）を対象とした別の研究では、遠隔転移または前立腺がんによる死亡への進行は、グリーソンスコア6以下ではそれぞれ13.9％と12.3％であったが、グリーソンスコア3+4、4+3、8～10ではそれぞれ18.2％と22.7％、30％と20％、44.4％と55.6％とかなり高かった。^[5]スクリーニングで発見された前立腺がんによる15年死亡率は、グリーソンスコア6以下で治療せずに管理された55～74歳の男性では0～2％と推定されている。^[6]これらの低悪性度前立腺がんは、前立腺特異抗原に基づくスクリーニングで発見されたがんの60～70％を占めている。^{[7] [8]}

手術と経過観察を比較するランダム化試験のコントロール群（未治療）は、前立腺がんの自然経過を評価する機会となります。スカンジナビア前立腺がんグループ研究-4（SPGS-4）では、695人の男性（平均年齢65歳）を観察群と根治的前立腺摘除群にランダムに割り付けました。5%はPSAベースのスクリーニングで診断され、4人中3人は触知可能な病変があり、診断時の平均PSA値は13 ng/mlでした。^[9]これらの男性は、今日PSAスクリーニングで診断される男性とは異なることを認識すると、前立腺がんによる死亡の累積発生率は、未治療グループ全体で20.7％、低リスク疾患（PSA 10 ng/ml未満、グリーソンスコア7未満）の男性では11％であり、これは、上記のスウェーデンの観察研究で保守的に管理されたグリーソンスコア6の癌の男性の30年間の累積発生率12.3％とほぼ同じです。^[5]

前立腺がん介入対経過観察試験（PIVOT）では、限局性前立腺がんと診断された731人の男性を、根治的前立腺摘除術または経過観察に無作為に割り付けました（平均年齢67歳、PSA中央値7.8 ng/ml）。^[10]経過観察群では、12年間で骨転移と前立腺がんによる死亡がそれぞれ10.6%と8.4%に発生しました。^[10]前立腺がんによる死亡は、グリーソンスコア7未満と7以上と診断された男性ではそれぞれ5.7%と17.4%に発生し、PSAが10 ng/ml以下と10 ng/mlを超える男性ではそれぞれ6.2%と12.8%に発生しました。^[10]ダミコリスクグループ別に層別化すると（説明については右の前立腺癌リスク層別表^{[11] [12] [13] [14] [15]}を参照）、前立腺癌による死亡は、低リスク、中リスク、高リスクの男性でそれぞれ2.7％、10.8％、17.5％であった。^[11]

PSAに基づく前立腺がんのスクリーニングと局所段階での治療は、一部の男性の前立腺がんによる死亡を防ぐことができます。^{[7] [10]}しかし、スクリーニングで前立腺がんが発見されるたびに治療介入が必要になると、多くの男性が不必要な治療を受け、治療の副作用により生活の質の機能的低下を経験することになります。

1994～1995年に診断された限局性前立腺がんの治療（放射線療法または手術）から15年後には、排尿機能、性機能、腸機能の低下がよく見られました。^[16]こうした生活の質の機能低下は、前立腺がんと診断されていない通常の高齢化人口と比較して、前立腺がんの治療を受けた人の方が有意に大きく見られ、症状による苦痛は治療を受けていない男性と比較して、治療を受けた前立腺がんの男性の方が一般的です。^{[17] [18]}限局性前立腺がんの治療（放射線療法および手術）後の生活の質に関する最近の研究では、著者らは、腸、性機能、排尿機能の領域で男性のかなりの割合がベースライン機能に戻らなかったこと、生活の質の領域の変化は治療に特有のこと、患者とパートナーの結果の満足度は治療後の生活の質の変化と密接に関連していることを報告しました。^[19]

過剰診断とは、検出検査（PSA や前立腺生検など）が行われていなければ、宿主の生涯で診断されることがなかったであろう癌の検出である。PSA 検査や生検が行われていなければ癌に気付かなかったであろう男性の治療は過剰治療である。過剰治療は医療制度にコストを強い、患者に害を及ぼす可能性がある（生活の質の低下）が、何の利益もない。過剰治療は、特に高齢男性で、低悪性度前立腺癌が検出された場合に最も起こりやすい。さまざまな情報源のデータによると、現在多くの男性が前立腺生検を受けている PSA 範囲（PSA 2～4 ng/ml）では、15～25% に前立腺癌が検出され、80～90% が低悪性度となる。^{[20] [21]}

米国における過剰治療率は過剰診断率と同程度で、男性の大多数は前立腺がんの診断を受けた後に治療介入を受けている。^[22]米国での発生率に基づくと、過剰診断の推定値は23%から42%の範囲であると報告されている。^[23]診断時の年齢や疾患の特徴に応じて、スクリーニングで発見されたがんが過剰診断される可能性は5%未満から75%以上まで変化する可能性がある。^[24]

新しい技術の予期せぬ結果は、その恩恵を受ける可能性が最も低い人々で使用されることである。ロボット手術と新しい形式の放射線治療（IMRT）を受けた新たに前立腺がんと診断された男性において、憂慮すべき傾向が認められている。2013年の研究では、低リスク疾患に対する過剰治療の程度に対する認識が高まっているにもかかわらず、治療の恩恵を受ける可能性が最も低いメディケア人口の男性の間で先進治療技術の使用が増加していると報告されている。^[25]高齢者の間でも、低リスク前立腺がんの治療率は高く、メディケアのデータを使用したある研究では、75歳と79歳、80歳と84歳、85歳以上の患者のそれぞれ59%、36.6%、15.8%が最初に放射線療法で治療された。^[26]これらのデータは、治療と無治療を比較したランダム化試験の結果を考慮すると、エビデンスと実践の間に重要な乖離があることを浮き彫りにしている（下記の前立腺がんに対する手術と経過観察の比較結果を参照）。

前述のスカンジナビア前立腺がんグループ研究4（SPCG-4）では、PSAスクリーニングが行われる前の時代に限局性前立腺がんと診断された男性（平均年齢65歳）を対象に、根治的前立腺摘除術と経過観察を比較しました。^[9] 15年間の追跡調査の後、外科的治療を受けた男性は遠隔転移および前立腺がんによる死亡率が有意に低下しました。^[9]この手術の利点は65歳未満の男性にのみ見られ、手術によって転移または前立腺がんによる死亡がなくなるという利点がなかった65歳以上の男性には見られませんでした。^[9]

PSA時代の前立腺がん介入対経過観察試験（PIVOT）では、局所性前立腺がんの男性731人（平均年齢67歳）を対象に、根治的前立腺摘除術と経過観察を比較した。^[10] 12年後、PSAが10 ng/mlを超える男性と中等度から高リスク疾患の男性の一部では、経過観察と比較して手術による前立腺がんによる死亡率が減少した。^[10]

SPGS-4 と PIVOT の調査結果は、低リスク疾患の高齢男性、特に治療介入による恩恵を受けにくい合併症のある高齢男性に対する治療に情報を提供するはずです。これらの男性の場合、害 (生活の質の低下) が利益 (前立腺がんによる死亡率の低下) を上回る可能性が高いことを考慮すると、無治療が最も合理的な初期治療である可能性があります。

積極的監視の対象となる患者の選択は、患者と腫瘍の指標、および患者の個人的な好みによって異なります。^[27]前立腺がんは進行が遅い病気であり、残りの人生が限られている患者では進行する時間がない可能性があるため、患者の年齢、併存疾患、推定余命を考慮することが重要です。この点で、余命を推定するツールは意思決定に役立ちます。^{[28] [29] [30] [31]}

腫瘍の評価基準に関しては、自然史研究により、グリーソンスコアが疾患の進行および転移のリスクを強力に予測する因子であることが明確に実証されています。したがって、診断が正確なグレードを反映することが不可欠です。このため、MRI誘導による標的生検は、従来の TRUS 誘導による系統的生検よりも優れている可能性があります。2つの生検方法を比較した国立衛生研究所の研究では、標的生検の結果、症例の 32% で TRUS 生検グリーソンスコアが向上し、それらの患者では積極的監視を除外できることが実証されました。^[32]さらに、診断時のステージと PSA の両方によって提供される補足的なリスク要因情報は、積極的監視の決定に含める必要があります (上記の表を参照)。最後に、がんと共に生きることに対する患者の希望や治療の副作用を意思決定で考慮する必要があります。^{[33] [34]}経過観察と治療介入の両方が合理的である可能性のある同様の疾患特性を持つ患者でも、個人的な希望は異なる場合があります。 10年以上にわたって害を及ぼす可能性がほとんどない癌を取り除くために生活の質の低下を受け入れることは、ある人にとっては合理的に思えるかもしれないが、一方で癌と共に生きながらも生活の質を維持することを望む人もいる。患者の個人的な好みを理解することは、共同意思決定において大きな役割を果たすはずである。^[35]

局所性前立腺がんの管理オプションとしての積極的監視は、積極的な局所療法（手術および放射線療法）も提供され、病気が進行した場合に介入する意図がある適切な候補者に提供されます。^{[36] [37] [38]}積極的監視は、診断時に全身性疾患を抱えているリスクが高く、治療しなければ転移性疾患に進行するリスクが高い、高リスク疾患の男性、または一次性グリーソンパターン4または5の男性には推奨されません。^{[10] [39]}ただし、全体的な健康状態と平均余命、および個人の好みに応じて、非常に低リスク、低リスク、および中リスクの前立腺がん患者（上記の表を参照）に対しては、積極的監視を検討する必要があります。国立総合がんセンターガイドラインでは、非常に低リスクの疾患で平均余命が20年未満の男性、および低リスクの疾患で平均余命が10年未満の男性に対して、積極的監視を好ましい管理オプションとして推奨しています。低リスク疾患で平均余命が10年以上の人、または中リスク疾患で平均余命が10年未満の人のための選択肢である。^[14]

ほとんどの泌尿器科医は、少なくとも2年に1回はPSAと直腸指診で患者を監視し、1～2年間隔で前立腺生検を実施します。^[36]しかし、病気の進行を定義することは困難です。積極的監視プログラムにおける進行は、PSA動態または所定のPSA閾値を超えること、前立腺生検での癌の範囲の拡大またはよりグレードの高い病気、直腸指診の変化、および治癒的介入への移行に基づいて定義されています。しかし、PSAの変化と所定のPSA閾値を超えることは、病気の進行を反映しない可能性があります。^{[40] [41] [42]}低リスク疾患の患者では、ステージまたは直腸指診の所見の変化はまれです。^[43]

前立腺の画像診断、バイオマーカーの発見、および前立腺がんの遺伝子プロファイリングの改善により、局所性前立腺がんと診断された男性の治療方法が変わる可能性が非常に高い。現在、積極的監視は、前立腺生検でがんが誤分類されていること、およびどのがんが悪性表現型であるかを生物学的に定義できないことの二重の懸念から、（部分的には）十分に活用されていない。したがって、緩徐進行性疾患の過剰治療と悪性進行性疾患の不十分な治療の両方が存在する。将来的には、新たに局所性前立腺がんと診断された男性は、MRI、疑わしいと考えられる病変の標的生検、および悪性度に関連する分子経路に基づいてがんのプロファイリングに重点を置いた遺伝子発現シグネチャーを使用した前立腺の評価を受ける可能性が高い。^{[44] [45] [ 46] [47]}血清および尿のバイオマーカーとともに、この新しいパラダイムは、光学顕微鏡によるグレーディングに大きく依存している現在の層別化システムを強化する可能性がある。この多次元的アプローチにより、監視に最も適した候補者を選択する能力と、病気の進行の証拠を見つけるために前立腺内の特定の病変を長期にわたって監視する能力が向上する可能性があります。多くのセンターが男性を積極的に積極的監視プログラムに登録し、前立腺がんのこの管理戦略に関する結果を発表しました。これらには、 1990年代初頭に開始されたジョンズホプキンス医療機関のジェームズブキャナンブレイディ泌尿器科研究所、トロント大学、およびUCSFの積極的監視プログラム、複数の施設^[48]、マイアミ大学、国際前立腺がん研究積極的監視（PRIAS）、ロイヤルマースデン、メモリアルスローンケタリングが含まれます。